Lose Kombinationen im Fokus – EuGH soll über SPCs für Wirkstoffkombinationen entscheiden

In einem neuen Vorabentscheidungsersuchen (C‑262/26) wurde der Gerichtshof der Europäischen Union (EuGH) mit der Frage befasst, ob ein Arzneimittel, das eine Zulassung als Monotherapie erhalten hat, dessen Fachinformation jedoch die Einnahme in Kombination mit einem anderen Arzneimittel vorsieht (eine sogenannte „lose Kombination“), in der EU Anspruch auf ein ergänzendes Schutzzertifikat (SPC) für eine Wirkstoffkombination haben kann. Die Entscheidung könnte mehr als ein Jahrzehnt bestehender Unsicherheit in diesem Bereich beenden und die regulatorische Strategie der pharmazeutischen Industrie für Kombinationsprodukte in Europa maßgeblich beeinflussen.

Hintergrund – „feste“ und „lose“ Kombinationen

Obwohl sich ein großer Teil der pharmazeutischen Forschung auf die Entwicklung neuer Arzneimittel konzentriert, wird auch erheblicher Aufwand in die Erforschung von Kombinationen bereits bekannter Arzneimittel investiert. Die Vorteile solcher Kombinationen sind vielfältig. So können zwei Arzneimittel synergistisch wirken, sodass ihre kombinierte Wirkung größer ist als die Summe ihrer Einzelwirkungen. Alternativ kann ein Arzneimittel unerwünschte Wirkungen des anderen verringern.

Kombinationsarzneimittel können in zwei Formen auftreten. Bei einer „festen“ Kombination sind die beiden Wirkstoffe (A und B) im selben Produkt in einem festen Dosierungsverhältnis enthalten. Feste Kombinationen sind insbesondere im Impfstoffbereich weit verbreitet, da mehrere Impfungen in einer einzigen Darreichungsform die Anzahl der erforderlichen Injektionen reduziert. Erhält eine feste Kombination eine Zulassung, werden beide Wirkstoffe A und B in der Zulassung aufgeführt.

Das Modell der festen Kombination ist jedoch nicht für alle Arzneimittel geeignet. Im Bereich der Onkologie ist es beispielsweise üblich, die Dosierung eines oder beider Wirkstoffe schrittweise zu erhöhen oder zu reduzieren, um die Wirksamkeit zu maximieren und gleichzeitig Nebenwirkungen zu minimieren. Dies ist schwieriger, wenn beide Wirkstoffe im gleichen Produkt in einem festen Verhältnis enthalten sind.

Daher beantragen Unternehmen häufig eine Zulassung nur für einen Wirkstoff einer solchen Kombinationstherapie, versehen das Produkt jedoch mit einem Hinweis, dass es zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen anzuwenden ist. Eine solche Therapie wird als „lose Kombination“ bezeichnet. Die Formulierung lautet typischerweise:

„A ist in Kombination mit B zur Behandlung von Patienten mit Krankheit C angezeigt.“

Unabhängig davon, ob es sich um eine feste oder lose Kombination handelt, steht außer Frage, dass für ein Kombinationsprodukt umfangreiche und kostspielige Forschung erforderlich ist, bevor eine Zulassung erteilt werden kann.

Darüber hinaus ist die erstmalige Zulassung nicht das Ende des regulatorischen Prozesses. Wird ein Arzneimittel zunächst als Monotherapie für eine bestimmte Indikation zugelassen und zeigen weitere Studien später eine Wirksamkeit bei einer anderen Erkrankung – entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln –, kann die Zulassung um diese neue Indikation und/oder Kombination erweitert werden. In der EU wird eine solche Änderung als „Typ‑II‑Variation“ der Zulassung bezeichnet.

EU‑SPC‑Recht für Kombinationsprodukte

Ergänzende Schutzzertifikate (SPCs) verlängern in der EU die Laufzeit von Patenten für Arzneimittel, die vor ihrer Vermarktung eine Zulassung benötigen. Ziel der SPCs ist es, Patentinhaber für den Patentlaufzeitverlust zu entschädigen, der während der für die Zulassung erforderlichen Wirksamkeits- und Sicherheitsprüfungen entsteht.

Nach Artikel 1(b) der SPC‑Verordnung wird das „Erzeugnis“, das Gegenstand des SPC ist, definiert als „der Wirkstoff oder die Wirkstoffzusammensetzung eines Arzneimittels“. Die Verordnung schweigt jedoch dazu, ob die zugelassene Kombination eine feste Kombination sein muss oder auch eine lose Kombination sein kann.

Bisherige Rechtsprechung

Nach gefestigter Rechtsprechung in der EU und im Vereinigten Königreich kann ein SPC für eine feste Kombination erteilt werden. Mehrere Versuche, SPC‑Schutz für lose Kombinationen zu erhalten, sind jedoch gescheitert. Meist beruhte dies auf einer Diskrepanz zwischen den Ansprüchen des Grundpatents und dem Gegenstand der Zulassung.

Im Fall Yeda beantragte der Anmelder beispielsweise SPC‑Schutz für eine lose Kombination aus Cetuximab und Irinotecan. Das britische Patentamt (UKIPO) lehnte den Antrag wegen Verstoßes gegen Artikel 3(b) der SPC‑Verordnung ab, da die Zulassung nur Cetuximab betraf. Die Angabe in der Produktinformation zur Kombination mit Irinotecan wurde lediglich als Hinweis zur Anwendung angesehen. Ein paralleler Antrag für Cetuximab als Monotherapie wurde zudem wegen Verstoßes gegen Artikel 3(a) zurückgewiesen, da das Grundpatent auf eine Kombination gerichtet war. Diese Entscheidungen wurden von den britischen Gerichten bestätigt, und der EuGH bestätigte schließlich die Zurückweisung nach Artikel 3(a) (C‑518/10).

Im Fall Newron lehnte das UKIPO später einen SPC‑Antrag für eine lose Kombination aus Safinamid, Levodopa und einem peripheren Decarboxylasehemmer (PDI) aus ähnlichen Gründen ab. Auch hier wurde entschieden, dass sich die Zulassung nur auf Safinamid beziehe und die Kombinationsangabe lediglich die Anwendung des Produkts betreffe. Diese Entscheidung wurde sowohl vom Patents Court als auch vom Court of Appeal bestätigt.

Einige EU‑Mitgliedstaaten erteilten auf derselben Grundlage gleichwohl parallele SPCs. Andere Staaten lehnten SPCs für lose Kombinationen aus Safinamid, Levodopa und PDI wegen Verstoßes gegen Artikel 3(b) ab. Teilweise wurden auch SPCs für Safinamid als Monotherapie wegen Artikel 3(a) verweigert. Diese Ablehnungen wurden jedoch in Portugal und Deutschland im Rechtsmittelverfahren aufgehoben (wobei das deutsche SPC inzwischen Gegenstand eines Nichtigkeitsverfahrens ist).

In anderen Entscheidungen hat der EuGH den Begriff des „Erzeugnisses“ eng ausgelegt und die Verwendung des Produkts nicht darunter gefasst. Diese Fälle betrafen jedoch neue Anwendungen oder Formulierungen bereits zugelassener Produkte. Bisher hatte der EuGH noch nicht zu entscheiden, ob eine Kombinationsangabe in der Fachinformation eines als Monotherapie zugelassenen Arzneimittels dazu führen kann, dass eine lose Kombination Gegenstand eines SPC sein kann.

Sachverhalt – Genmabs SPC‑Anträge

Das Vorabentscheidungsersuchen geht auf Versuche von Genmab zurück, SPC‑Schutz für verschiedene lose Kombinationen einschließlich Daratumumab (DARZALEX®) zu erhalten. Der Wirkstoff wurde 2016 zunächst von der Europäischen Arzneimittel-Agentur als Monotherapie zugelassen. Anschließend wurden mehrere Typ‑II‑Variationen für lose Kombinationen mit Daratumumab genehmigt.

Genmab beantragte mehrere SPCs für solche losen Kombinationen auf Grundlage dieser Typ‑II‑Variationen und des Grundpatents EP2081595. Das Unternehmen argumentierte, dass der Aufwand für die Erlangung einer Zulassung für eine lose Kombination nicht geringer sei als für eine feste Kombination. Daher müsse die SPC‑Verordnung teleologisch ausgelegt werden, um SPCs für lose Kombinationen zu ermöglichen, wenn eine feste Kombination technisch nicht realisierbar ist.

Während Patentämter einiger EU‑Länder die entsprechenden SPCs erteilten, wurden sie in vielen anderen Staaten – darunter Frankreich, Deutschland und die Niederlande – wegen Verstoßes gegen Artikel 3(b) abgelehnt, da sich die zugrunde liegende Zulassung auf Daratumumab bezog. Auch das UKIPO verweigerte die Erteilung unter Berufung auf die Entscheidungen Yeda und Newron. Die gegen die meisten dieser Entscheidungen eingelegten Rechtsmittel wurden später zurückgenommen.

Das dänische Patentamt lehnte den Antrag ebenfalls ab; der Beschwerdeausschuss bestätigte diese Entscheidung. Genmab legte daraufhin Klage beim dänischen See- und Handelsgericht ein. Dieses zeigte sich den Argumenten gegenüber aufgeschlossener, wonach die Möglichkeit, SPCs für lose Kombinationen zu erhalten, mit dem Ziel der SPC‑Verordnung vereinbar sei und die Wirkstoffkombination daher ein neues „Erzeugnis“ darstellen könne. Das Gericht wies insbesondere darauf hin, dass eine Unterscheidung zwischen festen und losen Kombinationen problematisch sein könnte, da feste Kombinationen nicht immer formulierbar seien. Zudem hielt es SPCs auf Grundlage einer Typ‑II‑Variation einer bestehenden Zulassung grundsätzlich für denkbar.

Vorlagefragen

Um die Unsicherheit hinsichtlich des SPC‑Schutzes für lose Kombinationen zu klären, hat das dänische Gericht dem EuGH folgende Fragen vorgelegt:

1. Sind Artikel 1(b) und Artikel 3(b) der SPC‑Verordnung dahin auszulegen, dass ein SPC für ein Erzeugnis bestehend aus einer neuen Wirkstoffkombination erteilt werden kann, die eine Zulassung für die kombinierte Anwendung erhalten hat, obwohl sich die Wirkstoffe nicht in derselben pharmazeutischen Darreichungsform befinden, sondern eine lose Kombination darstellen, die getrennt verabreicht wird?

2. Falls die erste Frage bejaht wird: Kann eine Typ‑II‑Variation einer Zulassung für eine neue Wirkstoffkombination, deren Bestandteile sich nicht in derselben pharmazeutischen Darreichungsform befinden, sondern als lose Kombination getrennt verabreicht werden, die Voraussetzung des Artikels 3(b) erfüllen?

Nächste Schritte

Der EuGH wird seine Entscheidung voraussichtlich im Jahr 2027 treffen. Sollte die erste Frage bejaht werden, würde dies den Großteil der bisherigen Rechtsprechung umkehren und den Weg für SPCs für lose Kombinationen öffnen. Dies würde der forschenden pharmazeutischen Industrie einen erheblichen Anreiz zur Entwicklung neuer Kombinationstherapien bieten. Wir werden das Verfahren vor dem EuGH weiter verfolgen und Sie über alle Entwicklungen informieren.

Dieser Beitrag wurde von dem Partner und Patentanwalt Garreth Duncan verfasst.