Combinaisons libres : la CJUE appelée à se prononcer sur les CCP portant sur des combinaisons de principes actifs

Dans un nouveau renvoi préjudiciel (C‑262/26), la Cour de justice de l’Union européenne est appelée à déterminer si un médicament ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché (AMM) en monothérapie, mais dont l’étiquetage comporte des instructions prévoyant sa prise en association avec un autre médicament (ce que l’on appelle une « combinaison libre »), peut bénéficier d’une protection par certificat complémentaire de protection (CCP) en tant que combinaison de principes actifs dans l’UE. Cette décision pourrait mettre fin à plus d’une décennie d’incertitude dans ce domaine et influencer la stratégie réglementaire de l’industrie pharmaceutique européenne en matière de produits combinés.

Contexte – combinaisons « fixes » et « libres »

Bien qu’une grande partie de la recherche pharmaceutique vise à mettre sur le marché de nouveaux médicaments, une part importante est également consacrée aux associations de médicaments déjà connus. Les avantages des associations thérapeutiques sont nombreux et bien établis. Par exemple, deux médicaments peuvent présenter une interaction synergique, de sorte que leur effet combiné est supérieur à la somme de leurs effets respectifs lorsqu’ils sont utilisés séparément. À l’inverse, l’utilisation de l’un peut réduire certains effets indésirables associés à l’autre.

Les médicaments combinés peuvent prendre deux formes. Dans une combinaison « fixe », les deux principes actifs (A et B) sont présents dans le même produit selon un rapport de dosage fixe. Les combinaisons fixes sont particulièrement répandues dans le domaine des vaccins, car l’administration de plusieurs vaccins sous une seule forme galénique réduit le nombre d’injections nécessaires. Lorsqu’une combinaison fixe reçoit une AMM, les deux principes actifs A et B sont mentionnés dans l’autorisation.

Toutefois, le modèle de la combinaison fixe n’est pas toujours adapté à tous les médicaments. En oncologie, par exemple, il est fréquent que la posologie de l’un ou des deux principes actifs soit augmentée ou réduite progressivement afin de maximiser l’efficacité tout en limitant le risque d’effets indésirables. Cela est plus difficile lorsque les deux principes actifs sont présents dans le même produit selon un dosage fixe.

Pour tenir compte de cette réalité, les demandeurs sollicitent souvent une AMM portant uniquement sur l’un des principes actifs d’une telle thérapie combinée, tout en incluant dans l’étiquetage une indication précisant que le produit doit être pris en association avec un ou plusieurs autres principes actifs. Une telle thérapie est appelée « combinaison libre ». La formulation figurant généralement sur l’étiquetage est la suivante :

« A est indiqué en association avec B pour le traitement des patients atteints de la maladie C. »

Qu’il s’agisse d’une combinaison fixe ou libre, il est incontestable qu’un produit combiné nécessite des recherches longues et coûteuses avant d’obtenir une AMM.

Par ailleurs, l’octroi initial de l’AMM ne marque pas la fin du processus réglementaire. Même lorsqu’un médicament obtient initialement une AMM en monothérapie pour une indication donnée, si des recherches ultérieures démontrent son efficacité dans une autre indication, seul ou en combinaison avec d’autres médicaments, l’AMM peut être modifiée afin d’inclure cette nouvelle indication et/ou combinaison. Dans l’UE, cette modification est appelée une « variation de type II » de l’AMM.

La législation européenne relative aux CCP pour les produits combinés

Les certificats complémentaires de protection (CCP) prolongent dans l’UE la durée de protection conférée par les brevets pour les médicaments nécessitant une AMM avant leur commercialisation. L’objectif des CCP est de compenser le titulaire du brevet pour la période de protection brevet perdue pendant les essais d’efficacité et de sécurité requis pour obtenir l’AMM.

En vertu de l’article 1(b) du règlement européen sur les CCP, le « produit » objet du CCP est défini comme « le principe actif ou la combinaison de principes actifs d’un médicament ». Cependant, le règlement ne précise pas si la combinaison autorisée doit être une combinaison fixe ou si elle peut également être une combinaison libre.

Jurisprudence antérieure

La jurisprudence établie tant dans l’UE qu’au Royaume‑Uni reconnaît qu’un CCP peut être accordé pour une combinaison fixe. En revanche, plusieurs tentatives visant à obtenir une protection par CCP pour des combinaisons libres ont échoué. Ces affaires résultaient généralement d’un décalage entre les revendications du brevet de base et l’objet de l’AMM.

Dans l’affaire Yeda, par exemple, le demandeur sollicitait une protection par CCP pour une combinaison libre de cétuximab et d’irinotécan. Au Royaume‑Uni, l’Office britannique de la propriété intellectuelle (UKIPO) a rejeté la demande pour non‑respect de l’article 3(b) du règlement sur les CCP, estimant que l’AMM portait uniquement sur le cétuximab, la mention figurant sur l’étiquetage relative à l’association avec l’irinotécan ne concernant que les modalités d’utilisation du médicament. L’UKIPO a également rejeté une demande parallèle visant le cétuximab en monothérapie pour non‑respect de l’article 3(a), au motif que le brevet de base portait sur une combinaison. La High Court britannique a confirmé cette décision et la CJUE (décision C‑518/10) a finalement confirmé le refus fondé sur l’article 3(a).

Plus récemment, dans l’affaire Newron, l’UKIPO a rejeté la demande de CCP de Newron portant sur une combinaison libre de safinamide, lévodopa et inhibiteur de la décarboxylase périphérique (PDI) pour des motifs similaires. Une fois encore, l’Office a considéré que l’AMM concernait uniquement le safinamide et que la référence à la combinaison relevait uniquement des conditions d’utilisation du produit. Cette position a été confirmée tant par la High Court que par la Cour d’appel.

Certains États membres de l’UE ont toutefois accordé des CCP parallèles sur la base du même brevet de base. D’autres ont rejeté des CCP visant les combinaisons libres de safinamide, lévodopa et PDI au titre de l’article 3(b), tandis que certains ont également rejeté les CCP portant sur le safinamide en monothérapie au titre de l’article 3(a). Toutefois, ces derniers refus ont été annulés en appel au Portugal et en Allemagne (bien que le CCP allemand fasse aujourd’hui l’objet d’une action en nullité).

Dans d’autres décisions, la CJUE a interprété strictement la notion de « produit », considérant qu’elle n’englobe pas l’usage du produit. Toutefois, ces affaires concernaient des tentatives d’obtenir un CCP pour de nouvelles utilisations ou formulations d’un produit déjà autorisé. La Cour n’a encore jamais été amenée à déterminer si la présence d’un libellé relatif à une combinaison dans l’étiquetage d’un médicament autorisé en monothérapie permet qu’une combinaison libre puisse constituer l’objet d’un CCP.

Les faits de l’affaire – les demandes de CCP de Genmab

Le renvoi trouve son origine dans les tentatives de Genmab d’obtenir une protection par CCP pour diverses combinaisons libres comprenant le daratumumab (DARZALEX®). Le composé a été initialement approuvé par l’Agence européenne des médicaments en 2016 en monothérapie. Par la suite, plusieurs variations de type II ont été approuvées par l’EMA pour l’utilisation du daratumumab dans des combinaisons libres.

Genmab a sollicité plusieurs CCP pour des combinaisons libres comprenant le daratumumab sur la base de ces variations de type II et de son brevet de base EP2081595. À l’appui de ses demandes, Genmab a fait valoir que les efforts nécessaires à l’obtention d’une AMM pour une combinaison libre ne sont pas moindres que ceux requis pour une combinaison fixe. Selon elle, le règlement sur les CCP devrait donc être interprété de manière téléologique afin de permettre l’octroi de CCP pour les combinaisons libres lorsque la formulation des principes actifs dans une combinaison fixe n’est pas possible.

Si certains offices nationaux ont accordé les CCP demandés, ceux‑ci ont été refusés dans de nombreux pays de l’UE, notamment en France, en Allemagne et aux Pays‑Bas, pour non‑respect de l’article 3(b), au motif que l’AMM invoquée portait sur le daratumumab. L’UKIPO a également rejeté ces demandes en se fondant notamment sur les décisions Yeda et Newron. Les recours introduits à l’encontre de la plupart de ces décisions ont par la suite été retirés.

L’Office danois des brevets a également rejeté la demande, décision confirmée par sa commission de recours. Genmab a alors porté l’affaire devant le Tribunal maritime et commercial danois. Celui‑ci s’est montré plus réceptif aux arguments selon lesquels l’octroi de CCP pour les combinaisons libres serait conforme à l’objectif du règlement et que la combinaison de principes actifs pourrait constituer un nouveau « produit » au sens du règlement. Le tribunal a notamment relevé qu’il pourrait être inapproprié et contraire à l’objectif du règlement d’opérer une distinction entre combinaisons fixes et libres, étant donné qu’il n’est pas toujours possible de mettre au point une combinaison fixe. Il a également envisagé la possibilité d’obtenir un CCP sur la base d’une variation de type II d’une AMM existante.

Questions préjudicielles

Afin de lever l’incertitude entourant l’éligibilité des combinaisons libres à la protection par CCP, la juridiction danoise a saisi la CJUE des deux questions suivantes :

1. L’article 1(b) et l’article 3(b) du règlement sur les CCP doivent‑ils être interprétés en ce sens qu’un CCP peut être accordé pour un produit constitué d’une nouvelle combinaison de principes actifs ayant obtenu une autorisation de mise sur le marché en association, même si cette combinaison n’est pas contenue dans une même forme pharmaceutique physique, mais constitue une combinaison libre de principes actifs administrés séparément ?

2. En cas de réponse affirmative à la première question, une variation de type II d’une autorisation de mise sur le marché portant sur une nouvelle combinaison de principes actifs qui ne sont pas contenus dans une même forme pharmaceutique physique mais constituent une combinaison libre administrée séparément peut‑elle satisfaire à la condition prévue à l’article 3(b) ?

Prochaines étapes

La CJUE devrait rendre sa décision au cours de l’année 2027. Si elle répond par l’affirmative à la première question, cela renverserait la majorité de la jurisprudence actuelle et pourrait ouvrir la voie à l’octroi de CCP pour les combinaisons libres. Une telle évolution constituerait un puissant encouragement pour l’industrie pharmaceutique fondée sur la recherche dans le développement de thérapies combinées. Nous suivrons attentivement la procédure devant la Cour et vous tiendrons informés de son évolution.

Cet article a été préparé par l’associé et conseil en brevets Garreth Duncan.