Pro = Aktiv? EuGH soll entscheiden

In einer neuen Vorlage an den Gerichtshof der Europäischen Union (C‑794/25) wurde der EuGH gebeten, zu entscheiden, ob ein zugelassenes Prodrug eines zuvor zugelassenen pharmazeutischen Wirkstoffs in der EU unabhängig vom ursprünglich zugelassenen Wirkstoff für einen SPC‑Schutz in Betracht kommt. Die Antwort des EuGH dürfte hoffentlich für Klarheit in der Branche sorgen und die bestehenden Rechtsstreitigkeiten in diesem Bereich beenden.

Hintergrund – Dexamphetamin (DEX) und sein Prodrug Lisdexamfetamin (LDX)

Ein Prodrug eines pharmazeutischen Wirkstoffs ist eine Verbindung, die in der Regel selbst keine pharmakologische Aktivität aufweist, sondern im Körper in den entsprechenden Wirkstoff umgewandelt wird. Beispiele für Prodrug‑Klassen sind Ester und Amide, wobei die Ester‑ oder Amidbindung im Körper typischerweise durch die Wirkung eines oder mehrerer Enzyme gespalten wird.

Dexamphetamin (DEX) ist das wirksamere Enantiomer des bekannten Arzneimittels Amphetamin. Es wurde erstmals in den 1930er‑Jahren zur Behandlung von Depressionen vermarktet und wird in vielen Ländern noch heute als Generikum verkauft. Seine Nebenwirkungen und sein Missbrauchspotenzial sind jedoch ebenfalls bekannt.

Lisdexamfetamin (LDX) ist ein Prodrug von DEX und besteht aus einem Rest der natürlichen Aminosäure L‑Lysin, der über eine Amidfunktion an ein DEX‑Molekül gebunden ist. Es wurde entwickelt, um eine länger wirksame und weniger missbrauchsanfällige Version von DEX zu schaffen. Die Verbindung wird im Körper durch Enzyme in den roten Blutkörperchen metabolisiert, wobei die Amidbindung gespalten und der aktive Wirkstoff DEX freigesetzt wird. LDX wird von Takeda unter dem Namen Elvanse® vermarktet.

Marktzulassungen und SPCs für LDX

Obwohl der Ausgangswirkstoff DEX bereits seit Langem auf dem Markt ist, erhielt LDX in den frühen 2010er‑Jahren in EU‑Staaten Marktzulassungen (MAs) als New Active Substance (NAS) nach der EU‑Richtlinie über Humanarzneimittel (Richtlinie 2001/83/EG). In diesem Zusammenhang lautet Artikel 10.2.b dieser Richtlinie derzeit:

“the different salts, esters, ethers, isomers, mixture of isomers, complexes or derivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance unless they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. In such cases additional information providing proof of the safety and/or efficacy of the various salts, esters or derivatives of an authorised active substance must be supplied by the applicant.”

Die Rechtsvorschriften äußern sich nicht ausdrücklich zu der Frage, ob Prodrugs eines bestehenden Wirkstoffs als NAS eingestuft werden können oder nicht; sie müssen lediglich das Kriterium erheblicher Unterschiede in Bezug auf Sicherheit und/oder Wirksamkeit erfüllen. Takeda legte den Zulassungsbehörden wissenschaftliche Nachweise vor, um zu belegen, dass LDX dieses Kriterium erfüllt und sich erheblich von DEX unterscheidet, was von den Behörden bei der Erteilung der MA als NAS akzeptiert wurde. Dass der im Blutkreislauf wirksame Wirkstoff nach Verabreichung von LDX und DEX identisch ist, wurde dabei als unerheblich angesehen.

Takeda beantragte und erhielt SPCs für LDX in mehreren EU‑Staaten auf der Grundlage der LDX‑MA und eines Grundpatents (EP 1644019), das LDX beansprucht. Das Grundpatent lief 2024 ab, und die SPCs verlängerten den Schutz für LDX bis 2028.

Rechtslage – SPC‑Verordnungen und frühere EuGH‑Rechtsprechung

Artikel 1(b) der EU‑Verordnung (EG) Nr. 469/2009 über ergänzende Schutzzertifikate für Arzneimittel definiert ein „Produkt“ als „den Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination eines Arzneimittels“. Die Verordnung definiert jedoch nicht ausdrücklich, was unter einem „Wirkstoff“ zu verstehen ist, und unterscheidet insbesondere nicht zwischen Stoffen, die selbst pharmakologisch aktiv sind, und Derivaten wie Prodrugs, die erst nach Metabolisierung im Körper aktiv werden.

Wie bei den meisten EU‑Rechtsakten können die Erwägungsgründe der Verordnungen zur Auslegung von Zweck und Bedeutung herangezogen werden. In diesem Zusammenhang bestimmt Erwägungsgrund 14 der EU‑Verordnung (EG) Nr. 1610/96 über SPCs für Pflanzenschutzmittel, dass die Erteilung eines SPC für einen Wirkstoff der Erteilung weiterer SPCs für Derivate (Salze und Ester) dieses Wirkstoffs nicht entgegensteht, sofern diese Derivate Gegenstand von Patenten sind, die sie speziell schützen. Erwägungsgrund 17 stellt ausdrücklich klar, dass dieser Erwägungsgrund auch zur Auslegung der entsprechenden Artikel der Arzneimittel‑SPC‑Verordnung herangezogen werden kann.

In früheren Entscheidungen (Santen, C‑673/18, und Abraxis, C‑443/17) hat der EuGH SPCs für neue Verwendungen (Santen) oder Reformulierungen (Abraxis) eines zuvor zugelassenen Wirkstoffs ausgeschlossen. Ebenso wurden in weiteren Entscheidungen (MIT, C‑431/04, und Forsgren, C‑631/13) Versuche zurückgewiesen, SPC‑Schutz für Hilfsstoffe (MIT) oder kovalent gebundene Trägerproteine (Forsgren) zu erlangen, die einem bereits zugelassenen Wirkstoff hinzugefügt wurden. Der EuGH hatte sich jedoch bislang nicht ausdrücklich mit der Frage befasst, ob ein Prodrug oder ein anderes Derivat eines zuvor zugelassenen Wirkstoffs eigenständig für einen SPC‑Schutz in Betracht kommt.

Die LDX‑SPC‑Verfahren und nationale Gerichtsentscheidungen

Nach Ablauf des Grundpatents für LDX versuchten verschiedene Generikahersteller, die LDX‑SPCs für nichtig erklären zu lassen, um den Markteintritt von Generika zu ermöglichen. Nichtigkeitsverfahren wurden in Deutschland, Dänemark und Schweden sowie in der Schweiz eingeleitet, die zwar kein EU‑Mitgliedstaat ist, aber nach nationalem Recht SPCs vorsieht.

Die Generikahersteller argumentierten, dass LDX im Körper zu DEX umgewandelt werde und der eigentliche „Wirkstoff“ daher in beiden Fällen DEX sei. Da DEX bereits lange vor der Zulassung von LDX auf dem Markt gewesen sei, stelle die MA für LDX nicht die „erste“ MA für DEX dar, sodass das LDX‑SPC weder Artikel 3(d) noch Artikel 2 der SPC‑Verordnung erfülle. Zur Stützung dieses Arguments verwiesen sie auf die frühere EuGH‑Rechtsprechung und forderten eine enge Auslegung des Begriffs „Produkt“ (bzw. „Wirkstoff“).

Takeda hielt dem entgegen, dass LDX und DEX vollständig unterschiedliche Wirkstoffe seien, wie durch die Erteilung eines eigenständigen Patents und den NAS‑Status von LDX bestätigt werde, und dass die frühere Vermarktung von DEX daher für die Beurteilung der Gültigkeit des LDX‑SPC unerheblich sei.

Die schwedischen und schweizerischen Gerichte folgten den Argumenten von Takeda und bestätigten die Gültigkeit der SPCs. Sie entschieden, dass der Wirkstoff des zugelassenen Produkts LDX sei, da dieser Gegenstand der MA sei, und dass der Begriff „Wirkstoff“ in der SPC‑Verordnung im Einklang mit dem Begriff „Wirkstoff“ in der Arzneimittelrichtlinie auszulegen sei. Die frühere EuGH‑Rechtsprechung wurde in diesem Zusammenhang als nicht einschlägig angesehen.

Die deutschen Gerichte vertraten hingegen die gegenteilige Auffassung und erklärten das SPC für nichtig. Sie entschieden, dass LDX und DEX denselben Wirkstoff darstellten, und stellten fest, dass LDX selbst keine pharmakologische Aktivität aufweise, sodass der eigentliche Wirkstoff in beiden Produkten nur DEX sein könne. Unter Bezugnahme auf die frühere EuGH‑Rechtsprechung gelangten sie zu dem Ergebnis, dass der Übergang von DEX zu LDX keinen neuen Wirkstoff begründe, ungeachtet der Zuerkennung des NAS‑Status an LDX durch die Zulassungsbehörden.

Frage 1 der Vorlage des dänischen Gerichts

Das dänische Gericht stellte fest, dass der Generalanwalt in der Rechtssache Abraxis darauf hingewiesen hatte, dass der EuGH noch nicht entschieden habe, ob ein Derivat eines Wirkstoffs als eigenständiger Wirkstoff angesehen werden könne und insbesondere, ob die Begriffe „Wirkstoff“ in der SPC‑Verordnung und „Wirkstoff“ in der Arzneimittelrichtlinie identisch seien. Es legte dem EuGH daher folgende erste Frage vor (vereinfacht dargestellt):

1. Ist ein Derivat [wie LDX] eines Wirkstoffs [wie DEX] als eigenständiger Wirkstoff anzusehen, der unter den Begriff des „Produkts“ im Sinne von Artikel 1(b) der SPC‑Verordnung fällt, wenn;

(a) das Derivat selbst durch ein Patent geschützt ist oder

(b) das Derivat im Zusammenhang mit der Erteilung einer MA als NAS im Sinne von Artikel 10(2)(b) der Arzneimittelrichtlinie eingestuft wird?

Falls weder der eigenständige Patentschutz noch die Einstufung als NAS dazu führen, dass ein Derivat als eigenständiger Wirkstoff anzusehen ist, welche Voraussetzungen muss ein Derivat eines Wirkstoffs erfüllen, um als eigenständiger Wirkstoff im Sinne von Artikel 1(b) der SPC‑Verordnung zu gelten?

Frage 2 der Vorlage des dänischen Gerichts

Das deutsche SPC wurde nach einer eigenständigen Prüfung der Frage, ob LDX ein gesonderter Wirkstoff ist, für nichtig erklärt. Die Generikahersteller argumentierten, dass eine vergleichbare Prüfung auch vom dänischen Gericht vorzunehmen sei. Takeda widersprach dem und machte geltend, dass das Unionsrecht den Gerichten keine Befugnis einräume, die wissenschaftliche Bewertung, die der Erteilung einer MA durch die zuständigen Zulassungsbehörden zugrunde liegt, erneut zu überprüfen.

Insbesondere stritten die Parteien über die Anwendbarkeit der Entscheidung Polpharma (T‑611/18) auf SPC‑Fragen. Takeda vertrat die Auffassung, diese begründe einen allgemeinen Grundsatz, wonach Gerichte keine neue Bewertung von Fragen vornehmen dürften, die bereits von den zuständigen EU‑Behörden entschieden worden seien. Die Generikahersteller hielten dem entgegen, dass Polpharma nicht die Gültigkeit von SPCs betreffe und daher nicht einschlägig sei.

Vor diesem Hintergrund legte das dänische Gericht dem EuGH folgende zweite Frage vor:

2. Gibt es Beschränkungen der gerichtlichen Überprüfung durch ein Gericht eines Mitgliedstaats in einem Fall wie dem vorliegenden, der die behauptete Ungültigkeit eines SPC betrifft, die den in der Rechtssache Polpharma genannten Beschränkungen [zur Überprüfung von Arzneimittelzulassungen durch die EU‑Gerichte] vergleichbar sind?

Nächste Schritte und Praxishinweise

Der EuGH wird seine Entscheidung in dieser Sache voraussichtlich im Jahr 2027 treffen. Wie bei früheren Entscheidungen könnte sie nicht nur Auswirkungen auf derzeit anhängige SPC‑Anmeldungen für Derivate (wie Prodrugs) zuvor zugelassener Wirkstoffe haben, sondern auch auf bereits erteilte SPCs. Die endgültige Entscheidung könnte zudem beeinflussen, in welchem Umfang die Branche künftig in die Entwicklung von Prodrugs und ähnlichen Derivaten bestehender Arzneimittel investiert.

Der EuGH wurde kürzlich auch um Klärung der Frage ersucht, ob eine tiermedizinische MA für einen Wirkstoff als „erste“ MA für SPC‑Zwecke gelten kann, wenn zuvor bereits eine MA für dasselbe Produkt als Humanarzneimittel erteilt wurde. Da in diesem Fall die Wirkstoffe jedoch identisch sind, dürfte der Ausgang dieses Verfahrens für die vorliegende Frage nur begrenzte Relevanz haben.

Wir empfehlen Antragstellern, die Aussetzung der Prüfung derzeit anhängiger SPC‑Anträge zu beantragen, bis der EuGH seine Entscheidung getroffen hat – einige Patentämter könnten dies automatisch tun. Bitte wenden Sie sich an das HGF‑SPC‑Team, wenn Sie weitere Beratung benötigen.

Dieser Artikel wurde von Garreth Duncan, Partner und Patentanwalt, verfasst.