In einem beispiellosen Schritt hat die MHRA eine CRISPR-Gene-Editing-Therapie „Casgevy“ zur Behandlung der Sichelzellkrankheit und der Beta-Thalassämie bei Patienten mit wiederkehrenden vaso-okklusiven Krisen zugelassen.
Die Casgevy- oder ‚exa-cel‘-Therapie wurde von Vertex Pharmaceuticals und CRISPR Therapeutics entwickelt und ist die erste zugelassene Therapie, bei der das bahnbrechende CRISPR-Cas9-Gen-Editing-Werkzeug zum Einsatz kommt, das vor rund 10 Jahren von Nobelpreisträgern entdeckt wurde.
Der Durchbruch in der Genbearbeitung
Bei der Therapie handelt es sich um eine einmalige intravenöse Infusion von editierten autologen menschlichen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen aus dem Knochenmark.
Diese Zellen werden dem Knochenmark eines Patienten entnommen und außerhalb des Körpers mit einem CRISPR-Cas9-Konstrukt editiert, das zusammen mit einer Leit-RNA, die auf die erythroid-spezifische Enhancer-Region des BCL11A-Gens abzielt, in die Zellen eingebracht wird.
In den Zellen angekommen, bindet sich die Leit-RNA an das Ziel und Cas9 schneidet die DNA an dieser Zielstelle.
BCL11A verhindert normalerweise die Produktion einer fötalen Form von Hämoglobin bei Erwachsenen, einem Protein, das in den roten Blutkörperchen vorkommt und Sauerstoff in den Körper transportiert.
Durch die Spaltung dieses Gens wird die Transkription des fötalen Hämoglobins ermöglicht, und das fötale Hämoglobin Protein kann produziert werden.
Das fötale Hämoglobin weist nicht die Anomalien des adulten Hämoglobins auf, die bei Erwachsenen pathologisch sind.
Sobald die menschlichen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen in das Patent zurückgeführt werden, differenzieren sie sich und beginnen, rote Blutkörperchen zu produzieren, die das fötale Hämoglobin enthalten, das das abnormale Hämoglobin bei diesen Patienten ergänzen und die Sauerstoffversorgung des Körpers wiederherstellen kann.
Klinische Studienerfolge
In zwei globalen klinischen Studien mit Casgevy bei Patienten mit chronischer Sichelzellkrankheit und Beta-Thalassämie wurden die jeweiligen primären Ergebnisse erreicht: Die Patienten wurden frei von schweren vasookklusiven Krisen (schmerzhafte akute Schübe, bei denen deformierte rote Blutkörperchen gerinnen und die Blutgefäße verengen) oder waren für mindestens 12 aufeinander folgende Monate transfusionsunabhängig.
Einmal erreicht, sind diese Vorteile potenziell lebenslang zu erwarten.
Schutz der Casgevy-Innovation
Die ersten Patentanmeldungen für die Casgevy-Therapie wurden 2017 eingereicht und haben zu einer Patentfamilie mit Anmeldungen in Australien, Brasilien, Kanada, China, Europa, Israel, Japan, Korea, Malaysia, Mexiko, Singapur und den USA geführt.
Überraschenderweise scheint jedoch noch keiner dieser Anträge in Europa genehmigt worden zu sein.
Bei näherer Betrachtung des Vertex-Patentportfolios zeigt sich, dass eine der europäischen Anmeldungen von Vertex EP3445388 demnächst erteilt werden soll, aber die Ansprüche sind insofern eng gefasst, als sie sich offenbar auf die für die Behandlung verwendete spezifische Leit-RNA beziehen.
Eine andere, vielleicht wichtigere Anmeldung von Vertex, EP3720473, wird offenbar noch geprüft.
Der letzte Prüfungsbericht enthielt Neuheitseinwände gegen die Ansprüche gegenüber mindestens einem Dokument des Standes der Technik (WO2016/182917), das sich im Besitz des Broad Institute befindet.
Interessanterweise beschreibt dieses Dokument bereits das Konzept der Re-Induktion von fötalem Hämoglobin durch CRISPR/Cas9-vermitteltes Targeting derselben Region des BCL11A-Gens und die Verwendung zur Erzeugung editierter menschlicher hämatopoetischer Stammzellen zur Verwendung in der Therapie.
Die Ansprüche von Vertex wurden daraufhin auf eine bestimmte Zielregion beschränkt: die +58 DNAse I hypersensitive Stelle des BCL11A-Gens.
Dies lässt möglicherweise Raum für Wettbewerber, die eine ähnliche Erfindung machen, aber andere Leitsequenzen verwenden, die auf eine andere Stelle abzielen, obwohl dies wahrscheinlich zusätzliche regulatorische Herausforderungen mit sich bringen wird.
Darüber hinaus ist anzumerken, dass die oben genannte breite Anmeldung in Europa bereits im Jahr 2020 erteilt wurde und offenbar weitergehende Ansprüche hat, die auf Verfahren zur Herstellung von modifizierten Vorläuferzellen, gentechnisch veränderten menschlichen Zellen, und Verfahren zur Erhöhung des fötalen Hämoglobinspiegels in einer Zelle durch Kontakt mit einer Leit-RNA, die aus 94 verschiedenen Sequenzen ausgewählt ist, und einer DNA-Ziel-Endonuklease, die die genomische DNA an nicht nur der +58-Region des menschlichen Chromosoms 2 (stromaufwärts des BCL11A-Gens), sondern auch an den Regionen +55 und +62 spaltet.
Der einzige Einspruch gegen dieses Patent wurde ebenfalls vor kurzem im Vorfeld der mündlichen Verhandlung zurückgezogen.
Diese Ansprüche könnten durchaus Bestand haben und für Vertex und alle anderen, die dasselbe Gen mit CRISPR-Systemen zu therapeutischen Zwecken angreifen wollen, ein Problem der Handlungsfreiheit darstellen.
Zukunftsaussichten
Die FDA hat vor kurzem bekannt gegeben, dass auch sie die Therapie für den Einsatz in den USA zugelassen hat, während die EMA die Therapie für die Zulassung in Europa noch prüft, aber voraussichtlich in Kürze genehmigen wird.
Dies dürfte den Weg für weitere CRISPR-Therapien ebnen, mit denen sich viele genetische Krankheiten behandeln lassen.
Wie bei anderen Gentherapien werden auch bei diesen Behandlungen die hohen Kosten ein Hindernis für den Zugang zur Behandlung darstellen, selbst in Ländern, die über eine Zulassung verfügen.
Es ist noch nicht klar, ob die Behandlung im NHS zur Verfügung gestellt werden wird.
Da es sich um eine Einmaltherapie handelt, ist zu erwarten, dass der Preis von Casgevy 1 Million Dollar übersteigt, was für den NHS eine schwierige Perspektive darstellt.
Es scheint jedoch Bewegung in die Sache zu kommen, denn das in Edinburgh ansässige Unternehmen RoslinCT hat kürzlich bekannt gegeben, dass es mit Vertex eine Vereinbarung über die Herstellung der Therapie getroffen hat.
Auf der Patentseite wird es interessant sein zu sehen, welche Ansprüche letztendlich zum Schutz dieser Therapie gewährt werden, ob das Broad-Patent irgendwelche Probleme aufwirft und ob Wettbewerber etwaige Ansprüche umgehen können, um die Zulassung auszunutzen und mit einer konkurrierenden Therapie auf den Markt zu kommen.
Dieser Artikel wurde von Patent Director, Ellie Purnell, für HealthTech World verfasst. Lesen Sie den Originalartikel hier.