Die Patentierbarkeit deuterierter pharmazeutischer Produkte: Lehren des EPA

Die Deuterierung hat sich als wertvolle Strategie zur Anpassung der Eigenschaften pharmazeutischer Verbindungen erwiesen. Mit ihrer wachsenden Bedeutung in der Arzneimittelentwicklung ist es wichtig zu verstehen, wie das Europäische Patentamt (EPA) die Patentierbarkeit deuterierter Analoga bekannter Verbindungen beurteilt. Dieser Artikel untersucht den Ansatz des EPA hinsichtlich Neuheit und erfinderischer Tätigkeit solcher Analoga, stützt sich dabei auf Trends, die sowohl im Prüfungs- als auch im Einspruchsverfahren beobachtet wurden, und soll Anmeldern Orientierung bieten, die deuterierte pharmazeutische Wirkstoffe in Europa patentieren lassen möchten.

Die Deuterierung, auch bekannt als „Deuterium Switch“, bezeichnet den Austausch von Protium (¹H) durch sein schwereres Isotop Deuterium (²H bzw. D) innerhalb einer Molekülstruktur. Aufgrund der Stärke der C-D-Bindung kann diese Modifikation zu Verbesserungen der pharmakologischen Eigenschaften eines Arzneimittels, seines pharmakokinetischen Profils und seiner Toxizität führen.[1] [1]

Die Deuterierung stellt daher nicht nur ein leistungsfähiges Werkzeug zur Verbesserung der Eigenschaften bestehender Arzneimittel dar, sondern unterstützt auch die Entdeckung und Entwicklung neuer pharmazeutischer Wirkstoffe. Die Marktgröße deuterierter Arzneimittel wurde im Jahr 2024 auf 368,6 Millionen USD geschätzt und soll bis 2031 auf 795,7 Millionen USD anwachsen.[2]

Mit der zunehmenden Expansion dieses Forschungsfelds stellt sich jedoch eine zentrale Frage: In welchem Umfang sind deuterierte Arzneimittel patentierbar?

Dieser Artikel befasst sich mit Patentierungsfragen deuterierter Arzneimittel in Europa, bei denen die nicht-deuterierte Ausgangsverbindung bereits zum Stand der Technik gehört.

Obwohl es an europäischer Rechtsprechung zur Patentierbarkeit deuterierter Arzneimittel mangelt, bietet eine Analyse der Bearbeitung mehrerer Anmeldungen vor der Prüfungsabteilung (PA) des EPA sowie zweier Entscheidungen der autoritativeren Einspruchsabteilung (EA) Einblicke in die Position des EPA und liefert Orientierung für Anmelder, die Patentschutz für deuterierte Verbindungen anstreben.[3][3]

Neuheit

Damit eine beanspruchte Erfindung vor dem EPA patentierbar ist, muss sie sowohl neu als auch erfinderisch sein.

Ein beanspruchter deuterierter Wirkstoff gilt im Allgemeinen als neu, sofern die spezifische deuterierte Form vor dem Anmeldetag der Patentanmeldung nicht öffentlich offenbart wurde.

Es kann vorkommen, dass eine bereits veröffentlichte Patentanmeldung eine allgemeine Aussage enthält, die darauf abzielt, jedes deuterierte Analog eines darin offenbarten Wirkstoffs abzudecken. Enthält der Wirkstoff mehrere Positionen, an denen eine Deuterierung erfolgen könnte, sollte eine solche allgemeine Aussage die Neuheit eines später beanspruchten spezifisch deuterierten Analogons nicht zerstören. Hat der Wirkstoff jedoch nur eine einzige mögliche Deuterierungsstelle, kann eine solche allgemeine Aussage die Neuheit eines an dieser Stelle deuterierten Wirkstoffs zerstören.

Da Deuterium natürlicherweise nur in geringer Häufigkeit vorkommt, sind in einer Probe des zuvor offenbarten „nicht-deuterierten“ Ausgangswirkstoffs Spuren verschiedener deuterierter Isotopologe vorhanden. Selbst wenn es statistisch wahrscheinlich wäre, dass die Probe einen bestimmten beanspruchten deuterierten Wirkstoff enthält, würde dies nach der Praxis des EPA in der Regel keine neuheitsschädliche Offenbarung darstellen, da eine solche Probe allgemein als frei von einer direkten und eindeutigen Offenbarung dieses spezifischen deuterierten Wirkstoffs angesehen würde.

Dennoch ist es weiterhin gute Praxis, in einer Patentschrift Formulierungen aufzunehmen, die erklären, dass eine als „D“ bezeichnete Position in einer chemischen Struktur von einer fachkundigen Person als mit Deuterium in einer über der natürlichen Häufigkeit liegenden isotopischen Reinheit besetzt verstanden wird, gefolgt von Rückfallpositionen, die höhere Isotopenreinheiten definieren, z. B. über 50 %, 90 %, 95 % usw.

Erfinderische Tätigkeit

Bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit prüft das EPA, welcher „technische Effekt“ durch den beanspruchten deuterierten Wirkstoff im Vergleich zum nächstliegenden Stand der Technik erzielt wird. Der nächstliegende Stand der Technik ist in der Regel die Offenbarung des nicht‑deuterierten Ausgangswirkstoffs. In den meisten Fällen wird ein solcher technischer Effekt durch die Vorlage von Daten belegt, die zeigen, dass der beanspruchte Wirkstoff einen Vorteil gegenüber dem Ausgangswirkstoff bietet. Fehlen solche Daten, wird das EPA wahrscheinlich zu dem Schluss kommen, dass kein technischer Effekt erzielt wird, und folglich, dass der beanspruchte Wirkstoff lediglich eine naheliegende Alternative zum Ausgangswirkstoff darstellt. So gelang es CeleCor Therapeutics in EP 3810134 A1 nicht, Daten vorzulegen, die zeigen, dass die beanspruchten deuterierten RUC‑4‑(Zalunfiban‑)Derivate eine Verbesserung gegenüber Zalunfiban bieten. Da kein technischer Vorteil nachgewiesen wurde, konnte das EPA keine erfinderische Tätigkeit anerkennen. Die Anmeldung wurde anschließend zurückgezogen.

Selbst wenn ein technischer Effekt nachgewiesen wird, etwa durch die Vorlage von Daten, stellt das EPA dennoch die Frage, ob ein solcher technischer Effekt im Lichte des vorhandenen Stands der Technik und des allgemeinen Fachwissens der Fachperson naheliegend gewesen wäre. Die folgenden Fälle verdeutlichen, wie unterschiedlich diese Bewertung ausfallen kann – abhängig sowohl von den unterstützenden Daten als auch von der Art der vorliegenden Vorveröffentlichungen.

EP 3713557 B1 (Sun Pharmaceutical Industries) wurde mit Ansprüchen erteilt, die auf eine pharmazeutische Zusammensetzung gerichtet waren, die D‑Serin umfasst, das am α‑Kohlenstoff deuteriert ist:

Die Anmeldung enthielt Daten, die zeigten, dass dieses Analogon eine ähnliche in‑vitro‑Bindungsaffinität zum NMDA‑Rezeptor beibehält, während es im Vergleich zu nicht‑deuteriertem D‑Serin vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften und eine verringerte Nephrotoxizität aufweist.

Die Prüfungsabteilung befand den beanspruchten Wirkstoff für erfinderisch und stellte fest, dass zum Anmeldezeitpunkt zwar allgemein bekannt war, dass eine selektive Deuterierung bioaktiver Verbindungen in manchen Fällen Sicherheit, Wirksamkeit oder Verträglichkeit verbessern kann, das Ausmaß und Auftreten solcher Vorteile jedoch von Natur aus unvorhersehbar sind und einer individuellen Bewertung bedürfen. In diesem Fall wurden die beobachteten vorteilhaften Eigenschaften als unvorhersehbar angesehen und begründeten daher eine erfinderische Tätigkeit.

Diese Auffassung teilte auch die Einspruchsabteilung im Einspruch gegen Vertex Pharmaceuticals’ Patent EP 3352757 B1, das sich auf eine zweite medizinische Verwendung eines deuterierten Ivacaftor‑Analogons bezog:

Die Einspruchsabteilung vertrat die Ansicht, dass Deuterierung zwar eine bekannte Strategie zur Reduktion der Clearance und zur Verlängerung der Halbwertszeit eines Arzneimittels ist, die Auswirkungen der Deuterierung auf das metabolische Profil eines Wirkstoffs jedoch unvorhersehbar sind und fallweise bewertet werden müssen. Die Abteilung kam daher zu dem Schluss, dass die Fachperson nicht vernünftigerweise hätte erwarten können, dass die beanspruchte Deuterierung die metabolischen Eigenschaften und die Pharmakokinetik von Ivacaftor verbessern würde, was die erfinderische Tätigkeit der Ansprüche stützte. Der Einspruch wurde schließlich zurückgewiesen.

Die Begründung des EPA in diesen beiden Fällen spiegelt seinen allgemeinen Ansatz zur Bewertung der erfinderischen Tätigkeit deuterierter Verbindungen wider, d. h. obwohl allgemein anerkannt ist, dass Deuterierung bestimmte Arzneimitteleigenschaften verbessern kann, bleibt sowohl das tatsächliche Auftreten als auch der Umfang eines solchen Effekts inhärent unvorhersehbar und muss daher fallweise geprüft werden. Die folgenden Entscheidungen zeigen jedoch, dass die Analyse je nach den spezifischen Umständen und der vorgelegten Evidenz nuancierter ausfallen kann.

In EP 2326643 B1 erhielt Auspex Pharmaceuticals Schutz für Deutetrabenazin, das erste von der FDA zugelassene deuterierte Arzneimittel. Die Strukturen von Tetrabenazin und Deutetrabenazin sind nachstehend dargestellt:

Die Prüfungsabteilung wies zunächst einen breiteren Anspruchssatz zurück, der alle deuterierten Formen von Tetrabenazin umfasste. Sie argumentierte, dass es spekulativ sei anzunehmen, dass jede beanspruchte Verbindung eine verringerte metabolische Degradation aufweisen würde, wenn die vorgelegten Daten ausschließlich für Deutetrabenazin erbracht worden seien. Da die Ansprüche Verbindungen umfassten, die nicht getestet worden waren, erkannte das EPA keine erfinderische Tätigkeit über den gesamten beanspruchten Bereich an, insbesondere da die allgemeine Strategie, durch Deuterierung die metabolische Degradation zu reduzieren, bereits aus dem Stand der Technik bekannt war.

Als Reaktion darauf beschränkte Auspex die Ansprüche auf Deutetrabenazin. Sie argumentierten, dass eine Deuterierung in der Nähe metabolischer Stellen aufgrund des sogenannten metabolic switching keine verbesserte Gesamtstabilität garantiere. Dabei wird eine verringerte Metabolisierung an einer Stelle durch eine verstärkte Metabolisierung an anderer Stelle ausgeglichen. Daher könne eine verbesserte metabolische Gesamtstabilität infolge der Deuterierung bei Verbindungen wie Tetrabenazin mit mehreren bekannten Stoffwechselwegen nicht vorhergesagt werden. Die in der Anmeldung enthaltenen Daten zeigten jedoch, dass die spezifische Deuterierung der Methoxygruppen von Tetrabenazin die metabolische Gesamtstabilität verbesserte. Das EPA erachtete diese Belege und Argumentation als überzeugend und erteilte das Patent.

In einer späteren Anmeldung, EP 2576552 A2, suchte Auspex Schutz für Dihydrotetrabenazin (HTBZ), einen aktiven Metaboliten von Tetrabenazin, mit derselben Methoxy‑Deuterierung wie in Deutetrabenazin.

Die Prüfungsabteilung verwies jedoch auf eine FDA‑Veröffentlichung zu Tetrabenazin, in der die Methoxygruppen als die wichtigsten metabolischen Stellen identifiziert wurden. Die Prüfungsabteilung argumentierte, dass die Fachperson, ausgehend von HTBZ, eine berechtigte Erwartung gehabt hätte, dass eine Methoxy‑Deuterierung die metabolische Stabilität verbessern würde. Die Argumente von Auspex zum metabolic switching wurden nicht als überzeugend angesehen, und die Ansprüche wurden als nicht erfinderisch bewertet. Die Anmeldung wurde nach einer Ladung zur mündlichen Verhandlung und einer negativen vorläufigen Stellungnahme der Prüfungsabteilung zurückgezogen.

Ein wesentlicher Unterschied zwischen diesen beiden Fällen besteht darin, dass im letzteren Stand der Technik bereits bekannt war, dass die metabolische Deaktivierung hauptsächlich über die Methoxygruppen von Tetrabenazin erfolgt. Ein solches Vorwissen über zentrale Stoffwechselwege kann daher eine schwierige Hürde für die erfinderische Tätigkeit darstellen.

Janssen Pharmaceuticals erhielt Schutz für d1‑JNJ38877605 in EP 3227296 B1:

Die Verbindung ist selektiv an einer wichtigen Aldehydoxidase‑Stoffwechselstelle des Ausgangsmoleküls deuteriert.

Daten in der Anmeldung zeigten, dass diese Deuterierung zur Bildung weniger unerwünschter Metaboliten führte, die mit Nephrotoxizität in Verbindung stehen. Entscheidender war jedoch, dass die Daten zeigten, dass die Deuterierung einen metabolic switch auslöste, der zu einer erhöhten Bildung eines aktiven Metaboliten führte und somit eine geringere therapeutisch wirksame Dosis zur Erzielung der gewünschten c‑Met‑Inhibition ermöglichte.

Die Prüfungsabteilung kam zu dem Schluss, dass diese Art des metabolic switching aus dem Stand der Technik nicht vorhersehbar war, und befand d_{1‑JNJ38877605} daher für erfinderisch.

Dieser Fall verdeutlicht die Unvorhersehbarkeit des durch die Deuterierung ausgelösten metabolischen Umschaltens. Diese Unvorhersehbarkeit kann die erfinderische Tätigkeit stützen, insbesondere wenn das Umschalten einen günstigen Effekt bewirkt, wie etwa eine erhöhte Umwandlung in einen aktiven Metaboliten.

Eine Anmeldung von Hinova Pharmaceuticals [4] lieferte pharmakokinetische Daten für deuterierte Derivate von Defactinib. Einige dieser Derivate zeigten eine Verbesserung der Halbwertszeit von Defactinib, während ein anderes Derivat mit einem anderen Deuterierungsmuster einen nachteiligen Effekt auf die Halbwertszeit hatte.

Diese Erkenntnisse stützten Hinovas Auffassung, dass Stoffwechselprozesse komplex sind und dass die Auswirkungen der Deuterierung auf die Pharmakokinetik eines Arzneimittels von mehreren miteinander interagierenden Faktoren beeinflusst werden und daher inhärent unvorhersehbar bleiben. Die Prüfungsabteilung bestätigte diese Position und befand die deuterierten Derivate, welche die Pharmakokinetik von Defactinib verbesserten, als erfinderisch.

Dieser Fall zeigt, dass „negative Daten“ den unerwarteten Charakter einer Verbesseru​ng einer bestimmten Eigenschaft infolge der Deuterierung an einer bestimmten Stelle verstärken können. Es wird daher empfohlen, solche Daten – sofern verfügbar – in eine Patentanmeldung aufzunehmen.

Immunmodulatorische Imid-Arzneimittel (IMiDs) wie Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid und Avadomid besitzen ein chirales Zentrum in α‑Position zur Carbonylgruppe der Glutarimid‑Funktion. Das Wasserstoffatom dieses chiralen α‑Zentrums kann an einer Enolisierung teilnehmen, was zur Interkonversion zwischen dem sedierenden (R)-Enantiomer und dem teratogenen (S)-Enantiomer führt.

Deuteria Pharmaceuticals reichte eine Anmeldung [5] ein, in der deuterierte Pomalidomid am chiralen Zentrum beansprucht wurde. Die Prüfungsabteilung zitierte Stand der Technik, der zeigte, dass die Deuterierung am chiralen Zentrum von Lenalidomid die Racemisierung verlangsamt, und kam zu dem Schluss, dass es naheliegend gewesen wäre, dieselbe Strategie auf Pomalidomid anzuwenden.

Im Jahr 2018 wurde DeuteRx’ europäisches Patent EP 2943201 B1 angegriffen. Das erteilte Patent beanspruchte Avadomid, das am chiralen Zentrum deuteriert ist:

Während des Einspruchsverfahrens wurden die Ansprüche auf das (–)-Enantiomer beschränkt. Die Patentschrift enthielt Daten, die zeigten, dass die beanspruchte Verbindung gegenüber einer Racemisierung am chiralen Zentrum resistent war. Zudem zeigten in‑vivo‑Daten, dass diese Verbindung wirksamer bei der Hemmung des Tumorwachstums war als sowohl ein racemisches Gemisch von Avadomid als auch das entsprechende deuterierte (+)-Enantiomer.

Die Einsprechende verwies auf Stand der Technik zu deuteriertem Lenalidomid und Thalidomid und argumentierte, dass bekannt sei, dass eine Deuterierung am chiralen Zentrum die Racemisierung verlangsamen und das aktive Enantiomer begünstigen könne.

Die Einspruchsabteilung betrachtete den Anspruch jedoch als erfinderisch und führte aus, dass die in‑vivo‑Wirksamkeit nicht zuverlässig vorhergesagt werden könne und ein verbessertes Absorptionsverhalten sich nicht zwangsläufig in eine verbesserte antitumorale Aktivität übersetze. Sie stellte fest, dass in‑vivo‑Effekte aus einem komplexen Zusammenspiel vieler Faktoren resultieren und sich selbst bei kleinen chemischen Modifikationen erheblich unterscheiden können. Dementsprechend kam die Einspruchsabteilung zu dem Schluss, dass der nachgewiesene in‑vivo‑Effekt des beanspruchten deuterierten (–)-Enantiomers einen erfinderischen Beitrag gegenüber dem Stand der Technik darstellte.

Die Entscheidung zeigt, dass in‑vivo‑Daten, die eine erhöhte Wirksamkeit eines beanspruchten deuterierten Wirkstoffs belegen, zur Begründung der erfinderischen Tätigkeit beitragen können – selbst wenn bekannt ist, dass Deuterierung die Stabilität gegenüber stereochemischer Inversion oder Metabolisierung verbessern kann.

Zusammenfassung

Deuterierte Derivate bekannter pharmazeutischer Wirkstoffe sind in Europa patentierbar. Die Patentierbarkeit muss jedoch im Einzelfall beurteilt werden, unter Berücksichtigung der verfügbaren experimentellen Daten, des relevanten Stands der Technik und etwaiger Vorkenntnisse zur Labilität des Ausgangswirkstoffs. Vor dem Hintergrund der obigen Ausführungen lassen sich folgende zentrale Punkte festhalten:

• Ein beanspruchter deuterierter Wirkstoff wird im Allgemeinen als neu gegenüber einer Offenbarung des entsprechenden nicht‑deuterierten Ausgangswirkstoffs angesehen, selbst dann, wenn diese Offenbarung eine allgemeine Aussage enthält, wonach der Ausgangswirkstoff deuteriert sein kann.
• Bei der Beurteilung der erfinderischen Tätigkeit vertritt das EPA üblicherweise die Auffassung, dass die Deuterierung zwar eine bekannte Strategie zur Modifizierung pharmakologischer Eigenschaften ist, ihre Auswirkungen jedoch inhärent unvorhersehbar sind.
• Daten, die einen technischen Vorteil eines deuterierten Wirkstoffs gegenüber seinem nicht‑deuterierten Ausgangsstoff belegen, sind jedoch häufig entscheidend, um eine erfinderische Tätigkeit zu stützen.
• Kenntnisse über eine metabolische „soft spot“‑Position können es naheliegend machen, diese Stelle zu deuterieren, um die metabolische Stabilität zu verbessern.
• Wenn jedoch mehrere soft spots existieren, kann es sein, dass eine Verbesserung der metabolischen Gesamtstabilität nicht naheliegend ist, da ein metabolic switching auftreten kann.
• Daten, die zeigen, dass andere deuterierte Varianten eine Eigenschaft im Vergleich zum Ausgangsstoff nicht verbessern oder sogar verschlechtern, können die erfinderische Tätigkeit unterstützen.
• In‑vivo‑Daten, die eine erhöhte Wirksamkeit belegen, die auf die Deuterierung zurückzuführen ist, können die erfinderische Tätigkeit zusätzlich stützen, selbst wenn erwartet werden konnte, dass die Deuterierung an einer labilen Stelle die Stabilität verbessert.

Dieser Artikel wurde von Harry Gregson, Senior Patent Attorney, und Dan Woollaston, Partner und Patent Attorney, verfasst.

[1] R. M. C. Di Martino, B. D. Maxwell and T. Pirali, Nat. Rev. Drug Discov., 2023, 22, 562–584

[2] https://www.precisionbusinessinsights.com/market-reports/deuterated-drugs-market

[3] Die von der Prüfungsabteilung und der Einspruchsabteilung erlassenen Stellungnahmen können variieren und stellen keine rechtlichen Präzedenzfälle dar. Sie werden hier angeführt, um den allgemeinen Ansatz des Europäischen Patentamts bei der Bewertung der erfinderischen Tätigkeit deuterierter Arzneimittel zu veranschaulichen. Allerdings können diese Stellungnahmen kein rechtliches Gewicht haben, wenn sie in Erteilungs‑ oder nachgelagerten Verfahren als Unterstützung herangezogen werden.

[4] Europäische Patentanmeldung Nr. 19798903.1

[5] Europäische Patentanmeldung Nr. 11841603.1