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Polymorphe: Die Hürde der erfinderischen Tätigkeit beim Europäischen Patentamt (EPA) überwinden
Januar 2025
Polymorphe Formen von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) können kommerziell wertvolle Verbindungen darstellen und für die Bereitstellung der erforderlichen Eigenschaften und Leistungen von Arzneimitteln von entscheidender Bedeutung sein. Die Patentierung von Polymorphen ist beim EPA jedoch nicht immer einfach.
Da ein Polymorph-Screening während der frühen Entwicklung eines Arzneimittelkandidaten ratsam ist, vertritt das EPA nach T 777/08[1] die Auffassung, dass in Ermangelung technischer Vorurteile oder unerwarteter Eigenschaft, die bloße Bereitstellung einer kristallinen Form eines bekannten Wirkstoffs nicht als erfinderische Tätigkeit angesehen werden kann. Laut T 777/08 wäre bei Zugrundelegung der amorphen Form des API als nächstliegendem Stand der Technik zu erwarten, dass eine kristalline Form des API verbesserte Filtrations- und Trocknungseigenschaften aufweist. Unter diesen Umständen kann „die willkürliche Auswahl eines bestimmten Polymorphs aus einer Gruppe gleich geeigneter Kandidaten nicht als erfinderische Tätigkeit angesehen werden“[2]. In diesem Artikel untersuchen wir fünf Möglichkeiten, wie die Hürde der erfinderischen Tätigkeit des EPA in Bezug auf neue Polymorphe genommen werden kann. Kurz gesagt, die Chancen, die Anforderung der erfinderischen Tätigkeit zu erfüllen, werden verbessert, wenn die Erfindung über das hinausgeht, was von einem routinemäßigen Polymorph-Screening zu erwarten wäre.
Hintergrund
Feste Formen von pharmazeutischen Wirkstoffen (API) können in amorpher oder kristalliner Form vorliegen. Oft gibt es mehrere kristalline Formen oder „Polymorphe“ sowie andere feste Formen des API wie Hydrate und Solvate. Hydrate und Solvate können auch in einer oder mehreren kristallinen Formen vorliegen. Diese Polymorphe unterscheiden sich in der Regel in ihren Eigenschaften, einschließlich Löslichkeit, Auflösungsrate, In-vivo-Bioverfügbarkeit, Hygroskopizität, Schmelzpunkten, Kristallform und Stabilität (chemisch und physikalisch). Die Identifizierung und Charakterisierung von Polymorphen ist wichtig, da Pharmaunternehmen so geeignete Kandidaten für die Entwicklung von Formulierungen und Darreichungsformen identifizieren können. Ein frühzeitiges Polymorph-Screening ist zu einem wichtigen Bestandteil des Arzneimittelentwicklungsprozesses geworden (es ist eine regulatorische Anforderung), und die Patentierung neuer polymorpher Formen kann oft eine wichtige Rolle beim Schutz innovativer Aspekte eines Arzneimittels spielen.
Warum es schwierig sein kann, Polymorphe zu patentieren
Leider ist die Patentierung polymorpher Formen nicht einfach. Da ein Screening auf polymorphe Formen während der frühen Entwicklung eines Arzneimittelkandidaten ratsam ist, vertritt das EPA nach T 777/08[1] die Auffassung, dass bei Fehlen jeglicher technischer Vorurteile oder unerwarteter Eigenschaften die bloße Bereitstellung einer kristallinen Form eines bekannten API nicht als erfinderische Tätigkeit angesehen werden kann. Wenn man von der amorphen Form des API als dem nächstliegenden Stand der Technik ausgeht, geht das EPA davon aus, dass eine kristalline Form des API verbesserte Filtrations- und Trocknungseigenschaften erwarten ließe. Unter diesen Umständen kann „die willkürliche Auswahl eines bestimmten Polymorphs aus einer Gruppe gleichermaßen geeigneter Kandidaten nicht als erfinderische Tätigkeit angesehen werden“[2].
Darüber hinaus kann bei Polymorphen auch das bloße Vorhandensein eines technischen Effekts nicht ausreichen, um eine erfinderische Tätigkeit nachzuweisen (T 41/17). In dieser Entscheidung stellte die Kammer fest, dass der Fachmann im Allgemeinen nach dem thermodynamisch stabilsten Polymorph suchen würde, um es einem Formulierer zu ermöglichen, bei der Herstellung eines Medikaments Formänderungen zu vermeiden. Obwohl der Patentinhaber nachweisen konnte, dass das beanspruchte polymorphe Material die thermodynamisch stabile Form war, war das Gremium der Ansicht, dass die Identifizierung eines solchen Polymorphs zu erwarten gewesen wäre und dass seine vorteilhaften Eigenschaften, d. h. die Nichtumwandlung in andere Formen unter mechanischer Beanspruchung, mit der thermodynamischen Stabilität der Form zusammenhingen. Daher wurde in diesem speziellen Fall trotz des Vorhandenseins eines technischen Effekts keine erfinderische Tätigkeit anerkannt.
Ungeachtet dieser etablierten Rechtsprechung erteilt das EPA häufig Patente auf neue polymorphe Formen. Im Folgenden schlagen wir fünf Möglichkeiten vor, wie die erfinderische Tätigkeit beim EPA nachgewiesen werden kann.
Überwindung der Hürde der erfinderischen Tätigkeit beim EPA
- Nachweis, dass ein Gleichgewicht oder eine Kombination vorteilhafter Eigenschaften erreicht wurde
Erwartete Verbesserungen werden die Position in Bezug auf die erfinderische Tätigkeit wahrscheinlich nicht verbessern, unerwartete Verbesserungen sollten jedoch dazu beitragen, die Hürde der erfinderischen Tätigkeit zu überwinden. In zwei kürzlich ergangenen Entscheidungen, T 2086/21 und T 672/21, stellte der Board fest, dass Polymorphe mit einem ausgewogenen Verhältnis vorteilhafter Eigenschaften nicht zu erwarten seien. Dementsprechend können Daten, die zeigen, dass das beanspruchte Polymorph eine Kombination oder ein ausgewogenes Verhältnis vorteilhafter Eigenschaften bietet, die Position des erfinderischen Schritts verbessern.
In T 2086/21 legte der Patentinhaber Beweise dafür vor, dass seine beanspruchte Form B von Apalutamid im Vergleich zu den im Stand der Technik offenbarten physikalischen Formen eine verbesserte Hygroskopizität, eine hohe thermodynamische Stabilität und eine hohe polymorphe Stabilität aufweist. In T 41/17 wurde festgestellt, dass von einem Fachmann erwartet worden wäre, dass er nach dem thermodynamisch stabilsten Polymorph sucht. In T 2086/21 vertrat die Kammer jedoch die Auffassung, dass selbst bei einem Polymorph mit hoher Stabilität, d. h. nicht dem thermodynamisch stabilsten Polymorph, kein Grund für den Fachmann bestehe, davon auszugehen, dass eine solche Form auch eine hohe polymorphe Stabilität (als eigenständiger technischer Effekt und nicht als hohe thermodynamische Stabilität) und eine verbesserte Hygroskopizität aufweist. Die vorteilhafte Kombination von Eigenschaften wurde daher als ausreichend unerwartet erachtet, um einen erfinderischen Schritt zu unterstützen. Der Ausschuss stellte in dieser Entscheidung auch fest, dass die vom Beschwerdeführer angeführte „Try-and-see“-Rechtsprechung nicht anwendbar sei, da es im Stand der Technik keinen klaren Hinweis gebe, der den mit dem objektiven technischen Problem konfrontierten Fachmann zu der von der beanspruchten Form gelieferten Lösung führen würde.
Zu ähnlichen Schlussfolgerungen kam man in T 672/21. Hier hatte der Patentinhaber nachgewiesen, dass sein Polymorph von Selexipag eine mittlere thermodynamische Stabilität, eine verbesserte industrielle Verarbeitbarkeit durch die Partikelgrößenverteilung und eine verbesserte Reinheit sowohl in Bezug auf Restlösungsmittel als auch auf Restverunreinigungen aufwies. Da es im Stand der Technik keine Offenlegung oder Andeutung dieses ausgewogenen Eigenschaftsprofils gab, wurde dies als ausreichend unerwartet angesehen, um eine erfinderische Tätigkeit zu begründen.
Dies bedeutet jedoch nicht, dass jede Kombination von Effekten als patentierbar angesehen wird. In einem Parallelverfahren zu T 672/21 stellte dieselbe Kammer in T 1994/22 fest, dass eine andere Form von Selexipag nicht erfinderisch war. Im letzteren Fall zeigten die Daten des Patentinhabers, dass das beanspruchte Polymorph die beste thermodynamische Stabilität aufwies, aber nur eine mittlere industrielle Verarbeitbarkeit, einen mittleren Restlösungsmittelgehalt und mittlere Restverunreinigungen. Unter diesen Umständen befand die Kammer, dass es keine Ausgewogenheit der vorteilhaften Eigenschaften gab, da die beanspruchte Form den anderen Formen nur in Bezug auf eine einzige Eigenschaft, nämlich die thermodynamische Stabilität, überlegen war. Die Tatsache, dass dieses Polymorph eine mittlere Verarbeitbarkeit, einen mittleren Lösungsmittelgehalt und mittlere Restverunreinigungen aufwies, war nicht überraschend genug, um eine erfinderische Tätigkeit zu begründen.
Zusammenfassend lässt sich also sagen, dass Daten, die eine Kombination vorteilhafter Eigenschaften belegen, die erfinderische Tätigkeit unterstützen können. Die Erfolgsaussichten sind jedoch von Fall zu Fall unterschiedlich und hängen von den spezifischen nachgewiesenen Wirkungen ab. Die bloße Einbeziehung mehrerer Eigenschaften in einen Datensatz reicht möglicherweise nicht aus, um eine erfinderische Tätigkeit zu belegen, wenn es in Wirklichkeit nur eine einzige vorhersehbare Verbesserung unter den offenbarten Eigenschaften gibt.
- Nachweis einer Abweichung von der Routine
Manchmal kann eine erfinderische Tätigkeit nachgewiesen werden, indem gezeigt wird, dass eine Erfindung eine Abweichung von der Routine darstellt.
In T 1825/21 wies der Patentinhaber eine erfinderische Tätigkeit nach, indem er darlegte, dass die beanspruchte kristalline Form der freien Ceritinib-Base nicht durch Routineverfahren hergestellt werden könne. Der nächstliegende Stand der Technik war amorphes Ceritinib hydrochlorid. Die beanspruchte Erfindung unterschied sich vom nächstliegenden Stand der Technik in zweierlei Hinsicht: Erstens war das Ceritinib kristallin und zweitens lag das Ceritinib in Form der freien Base und nicht als Hydrochloridsalz vor.
Die Kammer war der Ansicht, dass diese Unterschiede der kristallinen Form Stabilität und leichte Trocknung verliehen. Obwohl in T 777/08 ähnliche Effekte von einem Routine-Screening auf polymorphe Formen erwartet wurden, legte der Patentinhaber in T 1825/21 Beweise dafür vor, dass zahlreiche Versuche, kristallines Ceritinibhydrochlorid herzustellen, nur zu amorphen Niederschlägen mit Chloridgehalten führten, die mit einem stöchiometrischen Salz nicht vereinbar waren. Es gab also eindeutige Schwierigkeiten bei der Umsetzung. Da es nicht gelungen war, das oben genannte Problem durch die Bereitstellung von kristallinem Ceritinibhydrochlorid zu lösen, befand die Kammer, dass es für den Fachmann keinen Grund gegeben hätte, sich der freien Ceritinibbase zuzuwenden, in der Erwartung, dass dies die Stabilität verbessern und die Trocknung erleichtern würde, insbesondere wenn man bedenkt, dass die Eigenschaften eines API oft durch die Umwandlung des API in eine Salzform optimiert werden können. Dementsprechend konnte der Patentinhaber durch den Nachweis von Schwierigkeiten bei Routineverfahren und die Umsetzung von Anpassungen, die im Stand der Technik nicht vorgesehen waren, einen erfinderischen Schritt nachweisen.
In ähnlicher Weise formulierte der Patentinhaber in T1422/12 das objektive technische Problem als ein Problem um, das im Zusammenhang mit dem Polymorph-Screening nicht als Routine angesehen wurde. Insbesondere machte der Patentinhaber geltend, dass das der vorliegenden Anmeldung zugrunde liegende Problem darin bestehe, Tigecyclin in einer Form bereitzustellen, die gegenüber Epimerisierung stabiler ist. Der Ausschuss stellte fest, dass zwar bekannt ist, dass bestimmte Effekte durch Kristallisation verbessert werden, das Problem der Epimerisierung von Tetracyclinen jedoch nicht durch Kristallisation eines Arzneimittels in eine bestimmte polymorphe Form gelöst werden kann. Daher wurde diese Eigenschaft als unerwartet und spezifisch für Tetracycline angesehen. Da im Stand der Technik kein Zusammenhang zwischen kristallinen Formen von Tigecyclin und Epimerisierung hergestellt wurde, wurde die Bereitstellung einer kristallinen Form von Tigecyclin als erfinderisch angesehen.
- Vermeidung zu weit gefasster Ansprüche
Ansprüche auf ein einzelnes Polymorph werden oft durch die Position von Peaks in einer Röntgenpulverdiffraktometrie (XRPD) definiert, die mit Röntgenstrahlen einer definierten Wellenlänge erzeugt wird. Typischerweise werden 2θ-Werte innerhalb einer definierten Fehlermarge angegeben. Durch die Reduzierung der Anzahl von Peaks und/oder die Verbreiterung der Fehlermargen kann es möglich sein, das Polymorph weit zu definieren und die Wahrscheinlichkeit zu begrenzen, dass Dritte Positionen ohne Verletzung von Rechten festlegen, indem sie sich auf experimentelle Variabilität stützen.
In manchen Fällen können jedoch zu weit gefasste Ansprüche mehr als das beabsichtigte Polymorph abdecken. Wenn beispielsweise nur eine begrenzte Anzahl von Peaks aufgeführt ist, können Mischungen bekannter Polymorphe dieselben Peaks aufweisen. Selbst wenn ein Polymorph durch eine bestimmte Form, z. B. „Form A“, bezeichnet wird, wird eine solche Bezeichnung vom EPA lediglich als Bezeichnung und nicht als etwas angesehen, das den Umfang des Anspruchs einschränkt (T 1555/12). Darüber hinaus werden XRPD-Peaks, selbst wenn sie als „charakteristische Peaks“ definiert sind, im Allgemeinen durch ihre Anwesenheit und nicht durch ihre Stärke oder Intensität als Definition einer kristallinen Form angesehen. Wenn ein Anspruch lediglich durch eine geringe Anzahl von Peaks definiert ist, kann das EPA daher der Ansicht sein, dass der Anspruch mehr als das beabsichtigte Polymorph abdeckt und daher nicht die angebliche technische Wirkung im gesamten Anspruchsbereich erzielen kann. In einem solchen Szenario wird es schwierig sein, eine erfinderische Tätigkeit nachzuweisen, da der beanspruchte Gegenstand wahrscheinlich als willkürlich oder offensichtlich angesehen wird.
Ein Patentinhaber kann seine Position in dem oben genannten Szenario möglicherweise verbessern, indem er Ausweichpositionen einbezieht, die eine genauere Charakterisierung des Polymorphs ermöglichen. Dies kann z. B. mehr XRPD-Peaks umfassen oder die XRPD-Peaks können mit anderen charakterisierenden Informationen kombiniert werden, einschließlich Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FTIR), Raman-Spektroskopie, Differentialscanningkalorimetrie (DSC), thermogravimetrische Analyse (TGA), Lösungsmittel-/Wassergehalt und/oder Stabilitätseigenschaften. Es kann ratsam sein, diese zusätzlichen charakterisierenden Daten in die Spezifikation aufzunehmen, damit Sie eine Grundlage für die Änderung Ihres Anspruchs haben, um Ihre Position in Bezug auf die erfinderische Tätigkeit zu stärken und gleichzeitig das Risiko von Einwänden wegen zusätzlicher Sachverhalte zu minimieren.
- Legen Sie zusätzliche Vergleichsdaten vor (insbesondere bei Einsprüchen)
Um eine erfinderische Tätigkeit nachzuweisen, ist es in der Regel erforderlich, eine technische Wirkung gegenüber einer technischen Lehre aufzuzeigen, die als nächstliegender Stand der Technik angesehen werden kann. Beispielsweise muss ein Patentinhaber möglicherweise sein neues Polymorph mit der Form des API vergleichen, das in einem auf dem Markt befindlichen Arzneimittel verwendet wird. In T 559/22 wurden jedoch im nächstliegenden Stand der Technik neben der vermarkteten Form I zwei weitere Formen, Form II und III, offenbart. Die Kammer war der Ansicht, dass kein Grund zu der Annahme bestehe, dass der Fachmann nicht realistischerweise von < em>allen polymorphen Formen ausgegangen wäre, die im Ausgangsdokument offenbart wurden. Da keine Daten vorlagen, die unerwartete Effekte gegenüber den Formen II und III zeigten, wurde das Polymorph als eine offensichtliche Alternative zu diesen Formen angesehen. Hätte der Patentinhaber unerwartete technische Effekte gegenüber jeder dieser Formen nachweisen können, wäre möglicherweise eine andere Schlussfolgerung gezogen worden.
- Ausgehend von einer anderen kristallinen Form als nächstliegendem Stand der Technik
Da das Polymorph-Screening oft früh in der Arzneimittelentwicklung durchgeführt wird, sind einige EPA-Praktiker der Ansicht, dass es manchmal schwieriger sein kann, eine erfinderische Tätigkeit gegenüber einem amorphen API nachzuweisen. Wenn man von kristallinen Formen des API ausgeht, stellten die Kammern in T 1684/16 und T 1326/18 wurde festgestellt, dass die Tatsache, dass ein Fachmann darin geschult wurde, Polymorphe auf die wünschenswertesten Eigenschaften zu untersuchen, nicht unbedingt ausreicht, um ein bestimmtes Polymorph mit einer gewünschten Eigenschaft als naheliegend zu betrachten.
In Anbetracht von T 1684/16 und T 1326/18 haben einige Praktiker argumentiert, dass ein routinemäßiger Polymorph-Screen zwar Polymorphe identifizieren könnte, von denen insgesamt erwartet werden kann, dass sie im Vergleich zu einer amorphen Form Vorteile in Bezug auf Filtrierbarkeit oder Trocknung aufweisen, dass es jedoch schwieriger ist, die Möglichkeit vorherzusagen, dass ein bestimmtes Polymorph eine technische Wirkung gegenüber einer anderen, bestimmten kristallinen Form hat. Dementsprechend haben einige argumentiert, dass es einfacher sein könnte, eine erfinderische Tätigkeit nachzuweisen, wenn der nächstliegende Stand der Technik eine kristalline Form ist.
Es ist jedoch zu beachten, dass das EPA nicht ausdrücklich zwischen der Wahrscheinlichkeit einer Erteilung unterscheidet, wenn von kristallinen oder amorphen Formen ausgegangen wird. Tatsächlich gab es in T 1684/16[1] und T 1326/18[2] Passagen im Stand der Technik, die vom beanspruchten Gegenstand abwichen. Der Stand der Technik in diesen Entscheidungen bietet eine alternative Erklärung dafür, warum eine erfinderische Tätigkeit gegenüber bekannten kristallinen Formen festgestellt wurde. Als der Patentinhaber argumentierte, dass Routine-Screening nur in den frühen Phasen der Arzneimittelentwicklung Routine sein könnte, entschied die Kammer in T 559/22[3], dass „es zwar sein kann, dass in der frühen Entwicklungsphase ein umfangreiches Screening auf kristalline Festkörperformen durchgeführt wird, es jedoch keinen ersichtlichen Grund gibt, warum der Fachmann zu einem späteren Zeitpunkt weitere Screenings durchführen sollte, zumindest wenn er mit dem Problem konfrontiert ist, eine weitere kristalline Festkörperform bereitzustellen“. Daher kann nicht mit Sicherheit gesagt werden, dass die erfinderische Tätigkeit leichter nachgewiesen werden kann, wenn von einer polymorphen Form als nächstliegendem Stand der Technik ausgegangen wird. Es scheint jedoch offensichtlich, dass bei Vorhandensein mehrerer polymorpher Formen der Nachweis einer verbesserten Eigenschaft einer der polymorphen Formen im Vergleich zu den anderen, um zu zeigen, dass die beanspruchte Form keine willkürliche Auswahl aus gleichen Alternativen ist, dazu beitragen kann, die erfinderische Tätigkeit durch einen unerwarteten Effekt zu unterstützen.
[1] Gründe, 4.3.4 von T 1684/16
[2] Gründe, 17.5 von T 1326/18
[3] Gründe, 7.3 von T 559/22
Dieser Artikel wurde von Partnerin und Patent Attorney Hsu Min Chung, Partner und Patent Attorney Balvinder Matharu und Senior Patent Attorney Joanna Pownall verfasst.