NK-Zelltherapie – ein Update zum geistigen Eigentum

Fortschritte in der CAR-T-Zelltherapie haben den Weg für verbesserte Behandlungen im Bereich der Onkologie, insbesondere bei hämatologischen Krebserkrankungen, geebnet. Im Jahr 2018 genehmigte die Europäische Arzneimittelagentur die ersten beiden CAR-T-Zelltherapien, Kymriah® und Yescarta®, für die Vermarktung zur Behandlung bestimmter Krebsarten (1). Seitdem wird die CAR-T-Zelltherapie in ganz Europa eingesetzt, hauptsächlich zur Behandlung von großzelligem B-Zell-Lymphom, Mantelzelllymphom und akuter lymphoblastischer Leukämie. Bei soliden Tumoren konnte jedoch nicht der gleiche Erfolg erzielt werden (2).

Um die Herausforderung der Zelltherapie bei der Behandlung solider Tumore zu bewältigen, haben viele die Kraft der natürlichen Killerzellen (NK) als potenzielle Therapie in Betracht gezogen. Insbesondere wird angenommen, dass die CAR-NK-Zelltherapie gegenüber der CAR-T-Zelltherapie mehrere Vorteile bietet, wie z. B. ein verbessertes Sicherheitsprofil mit einem geringeren Risiko für das Zytokinfreisetzungssyndrom und eine geringere Inzidenz der Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit (3). CAR-NK-Zellen könnten auch die dringend benötigte verbesserte Wirksamkeit bei der Behandlung solider Tumore bieten. Es wird angenommen, dass CAR-NK-Zellen in der Lage sein könnten, Probleme der Tumorentweichung zu überwinden, wie sie bei CAR-T-Zellen auftreten, da sie ihre antigenunabhängige Aktivität auch dann beibehalten, wenn die antigenabhängige Abtötung verloren geht (4).

Mit den Fortschritten im Bereich der NK-Zelltherapie nimmt auch die Komplexität der IP-Landschaft zu. Die Zahl der internationalen und europäischen Patentanmeldungen, in denen die NK-Zelltherapie erwähnt wird, ist in den letzten 5 Jahren stark gestiegen (Abb. 1), wobei eine Reihe großer Akteure im Spiel sind. Gilead Sciences Incorporated und Novartis AG verfügen über starke Patentportfolios in diesem Bereich (Abb. 2), mit jeweils über 200 anhängigen Anmeldungen und 25–50 erteilten Patenten, die im Text der Anmeldungen zumindest die NK-Zelltherapie erwähnen. Das MD Anderson Cancer Center der University of Texas verfügt außerdem über eine Reihe anhängiger und erteilter Patente, die sich auf Verfahren zur Herstellung von CAR-NK-Zellen beziehen, sowie über Ansprüche auf therapeutische Zusammensetzungen von NK-Zellen mit künstlich hergestellten Rezeptoren.

Abbildung 1: Gesamtzahl der internationalen und europäischen Patentanmeldungen seit 2011.

Abbildung 2: Die 25 wichtigsten Anmelder mit europäischen oder internationalen Patentanmeldungen, in denen NK-Zelltherapie im Text erwähnt wird.

Um ihre Patentportfolios weiter zu stärken, wurden eine Reihe hochkarätiger Kooperationen und Geschäfte abgeschlossen. Gilead hat sich mit Dragonfly Therapeutics zusammengetan, um sein Patentportfolio weiter zu stärken und Zugang zum 5T4-gerichteten Immuntherapie-Forschungsprogramm zu erhalten. Nach Abschluss bestimmter präklinischer Aktivitäten soll eine Lizenz zur Nutzung der TriNKET™-Technologie von Dragonfly zur Entwicklung und Vermarktung von NK-Zell-Engagern erworben werden. Dragonfly Therapeutics hat seine IP-Position weiter ausgebaut, indem es mehrere NK-Zelltherapiekandidaten in den Bereichen Onkologie und Neuroinflammation an Merck und Bristol Myers Squibb lizenziert hat.

MD Anderson hat sich mit Takeda zusammengetan, um serienmäßig hergestellte NK-Zellprodukte zu entwickeln, und hat kürzlich dem norwegischen Unternehmen Zelluna Immunotherapy exklusive Lizenzen erteilt, um sein Angebot an serienmäßig hergestellten TCR-NK-Zellen zur Behandlung von Krebs zu erweitern (5). Im Rahmen der Vereinbarung mit MD Anderson erhält Zelluna die Exklusivrechte für die Entwicklung und Vermarktung bestimmter TCR-NK-Produkte. Zu diesen TCR-NK-Produkten gehören allogene Zelltherapien, die den inhärenten Abtötungsmechanismus und die allogene Natur von NK-Zellen mit den antigenspezifischen Targeting-Fähigkeiten von TCRs kombinieren.

Wie die Schutzrechtsposition von Dragonfly für ihre NK-Zell-Plattformtechnologie und die Position von MD Anderson für serienmäßige NK-Zelltherapien belegen, können durch eine solide und gut durchdachte Schutzrechtsposition wertvolle Gewinne erzielt werden. Mit dem Wachstum dieses Bereichs wird sich die bereits überfüllte IP-Landschaft weiter ausdehnen und für Unternehmen, die in diesem Bereich expandieren und ihre Produkte auf den Markt bringen möchten, schwieriger zu navigieren sein.

Trotz des rasanten Anstiegs der Patentanmeldungen in Europa wurden jedoch nur relativ wenige Patente erteilt. Dies trägt zur Komplexität der Patentlandschaft bei, da diejenigen, die ihre Produkte in diesem Bereich entwickeln möchten, den Fortschritt dieser Patentanmeldungen bis zur Erteilung kontinuierlich überwachen oder Lizenzentscheidungen treffen müssen, bevor der Umfang der Patente und ihre Gerichtsbarkeit klar sind. Ein Ansatz zur Stärkung der eigenen Schutzrechtsposition besteht darin, ein robustes Patentportfolio für bestimmte NK-Zellprodukte oder Herstellungsverfahren auf dem europäischen Markt zu entwickeln und, wo möglich, eine gegenseitige Lizenzierung anzustreben.

Ein Beispiel für ein europäisches Unternehmen, das in diesem Bereich Fortschritte macht, ist ONK Therapeutics. ONK, ein in Irland ansässiges Unternehmen, bietet gentechnisch veränderte NK-Zelltherapiekandidaten an, die CAR exprimieren, zur Behandlung von AML, multiplem Myelom und einer Reihe solider Tumore wie Prostatakrebs und dreifach negativem Brustkrebs (6). ONK hat exklusiv ein kürzlich erteiltes europäisches Patent vom australischen Walter and Eliza Hall Institute of Medical Research (WEHI) einlizenziert, das die Verwendung von CISH-Knockout-NK in der Krebstherapie abdeckt. Dieser Lizenzvertrag baut auf dem bereits wachsenden Patentportfolio von ONK zu mehreren verschiedenen NK-Zell-Checkpoints auf.

In diesem Bereich herrscht eindeutig Wettbewerb, weshalb ein fundiertes Verständnis der Aktivitäten von Wettbewerbern und akademischen Einrichtungen unerlässlich ist. Wie bereits erwähnt, gibt es in Europa einen Rückstau anhängiger Patentanmeldungen, die in den kommenden Jahren zur Erteilung kommen werden. Dies wird wahrscheinlich zu einem Anstieg von Einspruchsverfahren und Rechtsstreitigkeiten führen. Es ist ratsam, dass jede Organisation, die in den Markt für NK-Zelltherapien einsteigen möchte, eine Freedom-to-operate-Bewertung durchführen lässt, um Rechtsstreitigkeiten zu vermeiden.

Insgesamt ist die Weiterentwicklung von NK-Zelltherapeutika eine spannende Entwicklung im Bereich der Zelltherapie, insbesondere da es einen klaren Bedarf gibt, der durch CAR-T-Zellen nicht gedeckt wird. Es gibt jedoch viel zu beachten, was die Strategie für die Patentanmeldung in Europa und darüber hinaus, aber auch die Freedom-to-operate- und Lizenzierungsstrategien zur Unterstützung der Markteinführung von NK-Zelltherapien betrifft. Erfolgreich werden diejenigen Organisationen sein, die nicht nur die beste Technologie entwickeln, sondern auch frühzeitig die richtigen Entscheidungen treffen, indem sie ihr eigenes Patentportfolio aufbauen und die besten Lizenzvereinbarungen abschließen.

Quellenangaben

1. Outcomes-based reimbursement for gene therapies in practice: the experience of recently launched CAR-T cell therapies in major European countries. Jørgensen, J., Hanna, E., & Kefalas, P. 1, s.l. : Journal of Market Access & Health Policy,, 2020, Vol. 8.
2. NHS England. [Online] https://www.england.nhs.uk/cancer/cdf/car-t-therapy/.
3. Emerging roles of CAR-NK cell therapies in tumor immunotherapy: current status and future directions. Liu, Yan Zhong & Jingfeng. 218, s.l. : Cell Death Discovery , 2024, Vol. 10.
4. Charting a killer course to the solid tumor: strategies to recruit and activate NK cells in the tumor microenvironment. Ana L. Portillo, Jonathan K. Monteiro, Eduardo A. Rojas. 2023.
5. Zelluna Immunotherapy. [Online] [Cited: 23 07 2024.] https://www.zelluna.com/news/exclusive-license-agreements-to-develop-and-commercialize-mage-a4-and-vgll1-targeting-allogeneic-off-the-shelf-tcr-based-natural-killer-tcr-nk-cell-therapies.
6. Labiotech. [Online] [Cited: 23 07 2024.] https://www.labiotech.eu/best-biotech/nk-cell-therapy-companies/.

Dieser Artikel wurde von Patent Attorney Dr. Amy Dawson für IBI verfasst. Lesen Sie den Originalartikel hier.