Excipient ou principe actif ? Tournez-vous vers l’autorisation de mise sur le marché…

Dans ses conclusions récemment publiées (non contraignantes) dans l’affaire Halozyme portée devant la Cour de justice de l’UE (C‑456/24), l’avocat général a apporté une réponse catégorique « non » à la question de savoir si une substance désignée comme « excipient » dans l’autorisation de mise sur le marché (AMM) d’un médicament peut néanmoins être considérée comme un « principe actif » aux fins de l’éligibilité au CCP. En réalité, l’avocat général semble aller plus loin en suggérant que la classification des substances dans l’AMM est déterminante pour apprécier si une substance peut être considérée comme un principe actif de manière générale.

Contexte

L’affaire concerne les tentatives de Halozyme d’obtenir une protection par CCP pour la combinaison de trastuzumab (un anticorps monoclonal) et de rHuPH20 (une hyaluronidase recombinante), sur la base de l’approbation du produit Herceptin SC. L’AMM de Herceptin SC mentionne le trastuzumab comme principe actif et le rHuPH20 comme excipient. Toutefois, Halozyme soutenait (en se fondant sur des éléments extérieurs à l’AMM) que, malgré cette classification, le rHuPH20 devait être considéré comme un principe actif à part entière.

Dans le règlement de l’UE relatif aux CCP pour les médicaments, l’article 1(b) définit le « produit » comme « le principe actif ou la combinaison de principes actifs d’un médicament ». L’identification du « produit » faisant l’objet de la demande de CCP est essentielle, car d’autres dispositions — notamment celles relatives aux conditions de délivrance à l’article 3 — s’y réfèrent. Toutefois, la notion de « principe actif » n’est pas définie dans ce règlement.

Dans l’affaire Halozyme, si le rHuPH20 ne pouvait pas être considéré comme un principe actif, le « produit » serait uniquement le trastuzumab. Or, celui-ci ayant déjà été autorisé et commercialisé depuis un certain temps, l’AMM de Herceptin SC ne constituerait pas la première autorisation du produit, et la demande de CCP ne satisferait pas aux exigences de l’article 3(d).

Halozyme a déposé des demandes de CCP dans toute l’Europe, donnant lieu à des résultats divergents selon les offices nationaux. En définitive, une juridiction tchèque a saisi la CJUE pour clarification. Parmi les six questions posées, les questions 1 à 4 portaient sur la notion de « principe actif » (les questions 5 et 6 concernant l’article 3(a) ne sont pas traitées dans les conclusions). La question 1 était la suivante :

« L’article 1(b) du règlement CCP doit-il être interprété en ce sens qu’une substance expressément désignée comme excipient dans l’autorisation d’un médicament ne peut pas être considérée comme un principe actif ? »

Les questions 2 à 4 visaient à déterminer si d’autres éléments que l’AMM pouvaient être pris en compte pour apprécier le statut de principe actif.

Conclusions de l’avocat général

L’avocat général estime clairement que la classification de la substance telle qu’indiquée dans l’AMM est déterminante, et qu’une substance qualifiée d’excipient dans l’AMM ne peut être considérée comme un principe actif aux fins du CCP. Ses observations semblent même dépasser le seul cas des excipients, en suggérant que la qualification d’une substance comme principe actif doit reposer exclusivement sur sa classification dans l’AMM.

Un élément clé de son raisonnement réside dans le lien indissociable qu’il identifie entre le régime des CCP et le cadre réglementaire pharmaceutique de l’UE (notamment la directive relative aux médicaments). Il souligne, par exemple, que certaines dispositions du règlement CCP relient explicitement le « produit » à l’AMM (par exemple « le produit couvert par l’AMM » à l’article 4). Il considère également que les notions de « substance active » (dans la directive) et de « principe actif » (dans le règlement CCP) sont conceptuellement équivalentes et doivent être interprétées de manière cohérente, conformément à la jurisprudence de la CJUE (MIT C‑431/04 et GSK C‑210/13). La directive opérant une distinction claire entre substances actives et excipients, cette distinction devrait selon lui être reprise dans la procédure CCP.

Il insiste également sur le fait que les autorités réglementaires disposent de l’expertise nécessaire pour évaluer le statut de principe actif, et qu’il ne serait pas approprié que les offices nationaux de brevets procèdent à une réévaluation. Le recours à la classification dans l’AMM est ainsi conforme aux objectifs de simplicité, transparence et uniformité du régime des CCP. À l’inverse, une requalification d’un excipient en principe actif par un office national serait contraire à ces objectifs et reposerait sur un niveau d’examen différent de celui appliqué aux substances actives.

Les arguments de Halozyme fondés sur des preuves d’activité thérapeutique extérieures à l’AMM, notamment à la lumière de l’arrêt Forsgren (C‑631/13), sont rejetés. Selon l’avocat général, cet arrêt doit être interprété plus restrictivement dans son contexte factuel, où la substance n’était pas clairement classée. En tout état de cause, il estime que cette décision confirme le rôle déterminant de l’AMM. Les arguments tirés de l’affaire Bayer CropScience (C‑11/13), relative aux phytoprotecteurs, sont également écartés, notamment en raison d’un cadre réglementaire différent.

Prochaines étapes et points pratiques

Les conclusions de l’avocat général ne sont pas contraignantes pour la Cour, et l’arrêt final de la CJUE est attendu avec intérêt.

Si la Cour adopte cette approche stricte, cela apporterait de la clarté, mais fermerait largement la voie aux tentatives de contourner l’article 3(d) en soutenant que des formulations associant excipients et principes actifs constituent des combinaisons de principes actifs. Il apparaît toutefois clairement qu’une étroite coordination entre les équipes réglementaires et les conseils en brevets est nécessaire afin d’assurer la cohérence entre stratégie réglementaire et stratégie CCP, l’avocat général privilégiant nettement leur alignement.

Plus largement, la classification dans l’AMM et les différences entre cadres réglementaires sont également en jeu dans deux autres affaires pendantes (Boehringer Ingelheim C‑15/26 et Stada C‑794/25). Il sera intéressant de voir si l’approche retenue dans ces conclusions influencera leur issue.

Cet article a été rédigé par la directrice brevets Karen Russell.