Pro = Actif ? La CJUE appelée à trancher

Dans un nouveau renvoi devant la Cour de justice de l’UE (C‑794/25), la CJUE est appelée à se prononcer sur la question de savoir si un promédicament approuvé d’un principe actif pharmaceutique précédemment approuvé peut bénéficier d’une protection par CCP dans l’UE indépendamment du principe actif initial. La réponse de la CJUE devrait, espérons‑le, apporter de la clarté au secteur et mettre fin aux litiges en cours dans ce domaine.

Contexte – la dexamphétamine (DEX) et son promédicament, la lisdexamfétamine (LDX)

Un promédicament d’un principe actif pharmaceutique est un composé qui, en général, ne présente pas d’activité pharmaceutique propre, mais qui est converti dans l’organisme en principe actif correspondant. Les promédicaments incluent notamment des esters et des amides, la liaison ester ou amide étant généralement clivée dans l’organisme sous l’action d’une ou plusieurs enzymes.

La dexamphétamine (DEX) est l’énantiomère le plus actif du médicament bien connu qu’est l’amphétamine. Elle a été commercialisée pour la première fois dans les années 1930 pour le traitement de la dépression et est encore vendue aujourd’hui comme médicament générique dans de nombreux pays. Toutefois, ses effets indésirables et son potentiel d’abus sont également bien connus.

La lisdexamfétamine (LDX) est un promédicament de la DEX comprenant un résidu de l’acide aminé naturel L‑lysine lié par une fonction amide à une molécule de DEX. Elle a été développée afin de créer une version de la DEX à action plus prolongée et moins sujette aux abus. Le composé est métabolisé dans l’organisme par des enzymes présentes dans les globules rouges, la liaison amide étant clivée pour libérer l’agent actif DEX. La LDX est commercialisée par Takeda sous le nom Elvanse®.

Autorisations de mise sur le marché et CCP pour la LDX

Bien que le médicament parent DEX soit sur le marché depuis longtemps, la LDX s’est vu accorder des autorisations de mise sur le marché (AMM) en tant que nouvelle substance active (NAS) dans les pays de l’UE au début des années 2010, au titre de la directive européenne sur les médicaments (directive 2001/83/CE). À cet égard, l’article 10.2.b de cette directive prévoit actuellement :

« the different salts, esters, ethers, isomers, mixture of isomers, complexes or derivatives of an active substance shall be considered to be the same active substance unless they differ significantly in properties with regard to safety and/or efficacy. In such cases additional information providing proof of the safety and/or efficacy of the various salts, esters or derivatives of an authorised active substance must be supplied by the applicant.”

La législation ne précise pas expressément si les promédicaments d’une substance active existante peuvent ou non être désignés comme NAS ; ils doivent simplement satisfaire au critère de différences significatives en matière de sécurité et/ou d’efficacité. En l’espèce, Takeda a fourni des preuves scientifiques aux autorités réglementaires afin d’étayer sa position selon laquelle la LDX satisfaisait à ce critère en se distinguant significativement de la DEX, ce que les autorités ont accepté en accordant à la LDX une AMM en tant que NAS. Le fait que le principe actif circulant dans le sang soit identique après administration de la LDX ou de la DEX n’a pas été considéré comme pertinent.

Takeda a déposé des demandes de CCP pour la LDX dans plusieurs pays de l’UE sur la base de l’AMM de la LDX et d’un brevet de base (EP 1644019) revendiquant la LDX, et ces CCP ont été délivrés. Le brevet de base a expiré en 2024 et les CCP ont prolongé la protection de la LDX jusqu’en 2028.

Le droit applicable – règlements sur les CCP et jurisprudence antérieure de la CJUE

L’article 1(b) du règlement (CE) n° 469/2009 relatif aux CCP pour les médicaments définit le « produit » comme « le principe actif ou la combinaison de principes actifs d’un médicament ». Toutefois, la législation ne définit pas expressément la notion de « principe actif », et ne distingue pas en particulier entre les composés actifs en tant que tels et les dérivés, tels que les promédicaments, qui ne deviennent actifs qu’après métabolisation dans l’organisme.

Comme pour la plupart des actes législatifs de l’UE, les considérants des règlements peuvent être utilisés pour interpréter l’objet et la portée de la loi. À cet égard, le considérant 14 du règlement (CE) n° 1610/96 relatif aux CCP pour les produits phytopharmaceutiques indique que la délivrance d’un CCP pour une substance active ne fait pas obstacle à la délivrance d’autres CCP pour des dérivés (sels et esters) de cette substance, à condition que ces dérivés fassent l’objet de brevets les couvrant spécifiquement. Le considérant 17 précise que ce considérant peut également être utilisé pour interpréter les articles correspondants du règlement sur les CCP pour les médicaments.

Dans des décisions antérieures (Santen, C‑673/18, et Abraxis, C‑443/17), la CJUE a exclu l’octroi de CCP pour de nouvelles utilisations (Santen) ou des reformulations (Abraxis) d’un principe actif précédemment approuvé. De même, dans d’autres affaires (MIT, C‑431/04, et Forsgren, C‑631/13), les tentatives visant à obtenir une protection par CCP pour des excipients ajoutés à (MIT) ou des protéines porteuses liées de manière covalente à (Forsgren) un principe actif déjà approuvé ont été rejetées. Toutefois, la CJUE n’avait encore jamais été appelée à se prononcer spécifiquement sur la question de savoir si un promédicament ou un autre dérivé d’un principe actif précédemment approuvé peut bénéficier d’une protection par CCP en tant que tel.

Le contentieux relatif aux CCP de la LDX et les décisions nationales

À la suite de l’expiration du brevet de base pour la LDX, plusieurs fabricants de génériques ont cherché à faire invalider les CCP relatifs à la LDX afin de permettre l’entrée de génériques sur le marché. Des actions en nullité ont été engagées en Allemagne, au Danemark et en Suède, ainsi qu’en Suisse qui, bien que n’étant pas un État membre de l’UE, prévoit des CCP en droit national.

Les génériqueurs ont soutenu que, la LDX étant convertie en DEX dans l’organisme, le véritable « principe actif » était dans les deux cas la DEX. Partant, puisque la DEX était commercialisée depuis longtemps avant l’approbation de la LDX, l’AMM de la LDX ne constituait pas la « première » AMM pour la DEX, de sorte que le CCP de la LDX ne satisfaisait ni à l’article 3(d) ni à l’article 2 du règlement CCP. Ils se sont appuyés sur la jurisprudence antérieure de la CJUE pour soutenir que la notion de « produit » (ou de « principe actif ») devait être interprétée de manière restrictive.

Takeda a répliqué que la LDX et la DEX étaient des principes actifs totalement distincts, comme l’attestaient l’existence d’un brevet distinct et l’octroi du statut de NAS à la LDX, et que la commercialisation antérieure de la DEX était donc sans pertinence pour l’appréciation de la validité du CCP de la LDX.

Les juridictions suédoises et suisses ont donné raison à Takeda et confirmé la validité des CCP. Elles ont estimé que le principe actif du produit autorisé était la LDX, celle‑ci faisant l’objet de l’AMM, et que la notion de « principe actif » dans le règlement CCP devait être interprétée de la même manière que celle de « substance active » dans la directive sur les médicaments. La jurisprudence antérieure de la CJUE a été jugée non pertinente.

En revanche, les juridictions allemandes ont adopté la position inverse et ont invalidé le CCP. Elles ont estimé que la LDX et la DEX constituaient une seule et même substance active, relevant que la LDX elle‑même n’ayant aucune activité pharmaceutique propre, le véritable principe actif dans les deux produits ne pouvait être que la DEX. Elles ont suivi la jurisprudence antérieure de la CJUE en considérant que le passage de la DEX à la LDX ne créait pas un nouveau principe actif, malgré l’octroi du statut de NAS à la LDX par les autorités réglementaires.

Question 1 renvoyée par la juridiction danoise

La juridiction danoise a relevé que, dans l’affaire Abraxis, l’avocat général de la CJUE avait indiqué que la Cour ne s’était pas encore prononcée sur la question de savoir si un dérivé d’un principe actif peut être considéré comme un principe actif indépendant, et notamment si les notions de « principe actif » dans le règlement CCP et de « substance active » dans la directive sur les médicaments sont identiques. Elle a donc saisi la CJUE de la première question suivante (simplifiée pour plus de clarté) :

1. Un dérivé [tel que la LDX] d’un principe actif [tel que la DEX] doit‑il être considéré comme un principe actif indépendant relevant de la notion de « produit » au sens de l’article 1(b) du règlement CCP, si :

(a) le dérivé est lui‑même protégé par un brevet, ou

(b) le dérivé est considéré comme une NAS lors de l’octroi d’une AMM au sens de l’article 10(2)(b) de la directive sur les médicaments ?

Si le fait qu’un dérivé bénéficie d’une protection par brevet indépendante ou soit classé comme NAS ne signifie pas qu’il doit être considéré comme un principe actif indépendant, quelles conditions un dérivé d’un principe actif doit‑il remplir pour être considéré comme un principe actif indépendant relevant de la notion de « produit » au sens de l’article 1(b) du règlement CCP ?

Question 2 renvoyée par la juridiction danoise

Le CCP allemand a été invalidé à la suite d’un examen indépendant par la juridiction allemande de la question de savoir si la LDX constituait un principe actif distinct. Les génériqueurs ont soutenu qu’une analyse similaire devait être menée par la juridiction danoise. Takeda s’y est opposée, faisant valoir que le droit de l’UE ne confère pas aux juridictions le pouvoir de réexaminer l’appréciation scientifique ayant servi de base à l’octroi d’une AMM par les autorités réglementaires compétentes.

Les parties divergeaient en particulier quant à l’applicabilité de l’arrêt Polpharma (T‑611/18) à la question des CCP. Takeda soutenait qu’il consacrait un principe général selon lequel les juridictions ne peuvent pas procéder à une nouvelle appréciation de questions déjà tranchées par les autorités compétentes de l’UE. Les génériqueurs estimaient au contraire que Polpharma ne portait pas sur la validité des CCP et n’était donc pas pertinent.

Dans ce contexte, la juridiction danoise a renvoyé une seconde question à la CJUE :

2. Existe‑t‑il des limitations au contrôle juridictionnel exercé par une juridiction d’un État membre dans une affaire telle que la présente concernant l’invalidité alléguée d’un CCP, similaires à celles évoquées dans l’affaire Polpharma [relative au contrôle exercé par les juridictions de l’UE sur les AMM] ?

Prochaines étapes et points pratiques

La CJUE devrait rendre sa décision sur cette affaire courant 2027. Comme pour les décisions précédentes, celle‑ci pourrait avoir un impact non seulement sur les demandes de CCP actuellement en cours pour des dérivés (tels que des promédicaments) de principes actifs déjà approuvés, mais également sur ceux qui ont déjà été délivrés. La décision finale pourrait également influencer le niveau d’investissement du secteur dans le développement de promédicaments et de dérivés similaires de médicaments existants.

La CJUE a également récemment été saisie de la question de savoir si une AMM vétérinaire pour un principe actif peut être considérée comme la « première » AMM aux fins d’un CCP lorsqu’une AMM antérieure existe pour le même produit en tant que médicament à usage humain. Toutefois, dans ce cas‑là, les principes actifs étant identiques, l’issue de cette affaire devrait peu influencer la présente question.

Nous recommandons aux demandeurs de solliciter la suspension de la procédure d’examen des demandes de CCP actuellement pendantes jusqu’à ce que la CJUE ait rendu sa décision – certains offices de brevets pouvant le faire automatiquement. N’hésitez pas à contacter l’équipe CCP de HGF pour toute demande de conseil complémentaire.

Cet article a été rédigé par Garreth Duncan, associé et conseil en brevets.