Thérapie par cellules NK – une mise à jour sur la PI

Les avancées dans la thérapie par cellules CAR-T ont ouvert la voie à des traitements améliorés dans le domaine de l’oncologie, en particulier pour les cancers hématologiques. En 2018, l’Agence européenne des médicaments a approuvé les deux premières thérapies par cellules CAR-T, Kymriah® et Yescarta®, pour une autorisation de mise sur le marché dans le traitement de certains cancers (1). Depuis lors, la thérapie par cellules CAR-T a été déployée en Europe, principalement pour le traitement du lymphome à grandes cellules B, du lymphome à cellules du manteau et de la leucémie lymphoblastique aiguë. Cependant, le même succès n’a pas été réalisé pour les tumeurs solides (2).

Pour relever le défi de la thérapie cellulaire dans le traitement des tumeurs solides, beaucoup se sont tournés vers le potentiel des cellules tueuses naturelles (NK) comme thérapie potentielle. En particulier, la thérapie par cellules CAR-NK est considérée comme ayant plusieurs avantages par rapport à la thérapie par cellules CAR-T, tels qu’un profil de sécurité amélioré avec un risque réduit de syndrome de libération de cytokines et une incidence plus faible de la maladie du greffon contre l’hôte (3). Les cellules CAR-NK pourraient également fournir l’efficacité améliorée tant nécessaire dans le traitement des tumeurs solides. On pense que les cellules CAR-NK pourraient surmonter les problèmes d’échappement tumoral observés avec les cellules CAR-T en raison de leur rétention d’activité indépendante de l’antigène, même en cas de perte de l’élimination dépendante de l’antigène (4).

Alors que les avancées dans le domaine de la thérapie par cellules NK s’accélèrent, la complexité du paysage de la PI s’accroît également. Les dépôts de brevets internationaux et européens mentionnant la thérapie par cellules NK ont fortement augmenté au cours des 5 dernières années (Fig.1), avec un certain nombre de grands acteurs dans le jeu. Gilead Sciences Incorporated et Novartis AG ont de solides portefeuilles de brevets dans ce domaine (Fig. 2), chacun ayant plus de 200 demandes en cours et 25 à 50 brevets accordés qui mentionnent au moins la thérapie par cellules NK dans le texte des demandes. Le Centre de cancérologie MD Anderson de l’Université du Texas détient également un certain nombre de brevets en cours et accordés concernant des méthodes de production de cellules CAR-NK et des revendications sur des compositions thérapeutiques de cellules NK avec des récepteurs modifiés.

Figure 1 : Nombre total de dépôts de brevets internationaux et européens depuis 2011.

Figure 2 : Top 25 des titulaires de demandes de brevets européens ou internationaux mentionnant la thérapie par cellules NK dans le texte.

Pour renforcer davantage leurs portefeuilles de brevets, un certain nombre de collaborations et d’accords de haut niveau ont été conclus. Gilead s’est associé à Dragonfly Therapeutics pour renforcer encore son portefeuille de brevets et pour accéder au programme d’immunothérapie expérimentale ciblant 5T4 et, après l’achèvement de certaines activités précliniques, une licence pour utiliser la technologie TriNKET™ de Dragonfly pour développer et commercialiser des engageurs de cellules NK. Dragonfly Therapeutics a davantage capitalisé sur sa position en matière de PI en accordant des licences pour plusieurs candidats de thérapie par cellules NK à Merck et Bristol Myers Squibb, dans les domaines de l’oncologie et de la neuroinflammation.

MD Anderson s’est associé à Takeda pour développer des produits de cellules NK prêts à l’emploi et, plus récemment, a accordé des licences exclusives à la société norvégienne Zelluna Immunotherapy, pour élargir son offre de cellules TCR-NK prêtes à l’emploi pour le traitement du cancer (5). Dans le cadre de l’accord avec MD Anderson, Zelluna aura des droits exclusifs pour développer et commercialiser certains produits TCR-NK. Ces produits TCR-NK comprennent des thérapies cellulaires allogéniques qui combinent le mécanisme de destruction inhérent et la nature allogénique des cellules NK avec les capacités de ciblage spécifique de l’antigène des TCR.

Comme en témoigne la position de Dragonfly en matière de PI pour sa technologie de plateforme de cellules NK et la position de MD Anderson pour les thérapies de cellules NK prêtes à l’emploi, des gains précieux peuvent être réalisés en ayant une position de PI solide et bien réfléchie. À mesure que ce domaine se développe, le paysage déjà encombré de la PI continuera de s’étendre et deviendra plus difficile à naviguer pour les entreprises souhaitant se développer dans ce domaine et mettre leurs produits sur le marché.

Cependant, malgré l’augmentation rapide des dépôts de brevets en Europe, relativement peu de brevets ont été accordés. Cela ajoute à la complexité du paysage des brevets, car ceux qui souhaitent développer leurs produits dans ce domaine devront surveiller continuellement la progression de ces demandes de brevet jusqu’à l’octroi ou prendre des décisions de licence avant que la portée des brevets et leurs juridictions ne soient claires. Une approche pour renforcer sa position en matière de PI consiste à développer un portefeuille de brevets robuste pour des produits ou des méthodes de fabrication de cellules NK particuliers sur le marché européen et à rechercher des licences croisées lorsque cela est possible.

Un exemple d’entreprise européenne qui fait des progrès dans ce domaine est ONK Therapeutics. ONK, une entreprise basée en Irlande, propose des candidats de thérapie par cellules NK modifiées qui expriment des CAR pour le traitement de la LMA, du myélome multiple et d’un certain nombre de cancers de tumeurs solides tels que le cancer de la prostate et le cancer du sein triple négatif (6). ONK a obtenu une licence exclusive pour un brevet européen récemment accordé à l’Institut de recherche Walter et Eliza Hall (WEHI) d’Australie couvrant l’utilisation de cellules NK avec knockout CISH dans la thérapie du cancer. Cet accord de licence s’appuie sur le portefeuille de brevets déjà croissant d’ONK sur plusieurs points de contrôle différents des cellules NK.

Il y a clairement de la concurrence dans ce domaine, donc une compréhension éclairée de ce que font les concurrents et les institutions académiques est essentielle. Comme mentionné ci-dessus, il y a un arriéré de demandes de brevet en attente en Europe qui seront accordées dans les années à venir. Cela entraînera probablement une augmentation des procédures d’opposition et des actions en justice. Il est conseillé à toute organisation souhaitant entrer sur le marché de la thérapie par cellules NK de faire réaliser une évaluation de la liberté d’exploitation pour éviter toute action contentieuse.

Dans l’ensemble, l’avancement des thérapeutiques à base de cellules NK est un développement passionnant dans le domaine de la thérapie cellulaire, en particulier car il existe un besoin clair qui n’est pas satisfait par les cellules CAR-T. Cependant, il y a beaucoup à considérer en ce qui concerne la stratégie de dépôt de brevets en Europe et au-delà, mais aussi en ce qui concerne les stratégies de liberté d’exploitation et de licence pour soutenir la mise sur le marché des thérapies à base de cellules NK. Ceux qui connaîtront le succès sont les organisations qui non seulement développent la meilleure technologie, mais aussi celles qui prennent les bonnes décisions dès le début en développant leurs propres portefeuilles de brevets et en concluant les meilleurs accords de licence.

Références

1. Remboursement basé sur les résultats pour les thérapies géniques en pratique : l’expérience des thérapies par cellules CAR-T récemment lancées dans les principaux pays européens. Jørgensen, J., Hanna, E., & Kefalas, P. 1, s.l. : Journal of Market Access & Health Policy,, 2020, Vol. 8.
2. NHS England. [En ligne] https://www.england.nhs.uk/cancer/cdf/car-t-therapy/.
3. Rôles émergents des thérapies par cellules CAR-NK dans l’immunothérapie tumorale : état actuel et orientations futures. Liu, Yan Zhong & Jingfeng. 218, s.l. : Cell Death Discovery , 2024, Vol. 10.
4. Tracer une voie meurtrière vers la tumeur solide : stratégies pour recruter et activer les cellules NK dans le microenvironnement tumoral. Ana l. Portillo, Jonathan k. Monteiro, Eduardo a. Rojas. 2023.
5. Zelluna Immunotherapy. [En ligne] [Cité : 23 07 2024.] https://www.zelluna.com/news/exclusive-license-agreements-to-develop-and-commercialize-mage-a4-and-vgll1-targeting-allogeneic-off-the-shelf-tcr-based-natural-killer-tcr-nk-cell-therapies.
6. Labiotech. [En ligne] [Cité : 23 07 2024.] https://www.labiotech.eu/best-biotech/nk-cell-therapy-companies/.

Cet article a été préparé par le Dr Amy Dawson, avocate en brevets, pour IBI. Lisez l’article original ici.