Actualités
Polymorphes : franchir l’obstacle de l’activité inventive à l’Office européen des brevets (OEB)
janvier 2025
Les formes polymorphes des principes actifs pharmaceutiques (API) peuvent représenter des composés à forte valeur commerciale et peuvent être essentielles pour fournir les caractéristiques et les performances nécessaires aux médicaments. Cependant, le brevetage des polymorphes n’est pas toujours simple à l’OEB.
Étant donné que le criblage des polymorphes est recommandé au début du développement d’un candidat-médicament, la position de l’OEB suite à T 777/08[1] est qu’en l’absence de tout préjugé technique ou de propriété inattendue, la simple fourniture d’une forme cristalline d’un composé actif connu ne peut être considérée comme impliquant une activité inventive. Selon T 777/08, en partant de la forme amorphe de l’API comme l’état de la technique le plus proche, on s’attendrait à ce qu’une forme cristalline de l’API ait des caractéristiques de filtration et de séchage améliorées. Dans ces circonstances, « la sélection arbitraire d’un polymorphe spécifique parmi un groupe de candidats également appropriés ne peut être considérée comme impliquant une activité inventive »[2]. Dans cet article, nous explorons 5 façons de franchir l’obstacle de l’activité inventive à l’OEB concernant les nouveaux polymorphes. En résumé, les chances de satisfaire à l’exigence d’activité inventive seront améliorées si l’invention va au-delà de ce qui aurait été attendu d’un criblage de polymorphes de routine.
Contexte
Les formes solides des principes actifs pharmaceutiques (API) peuvent exister sous forme amorphe ou cristalline. Souvent, plusieurs formes cristallines ou « polymorphes » existent, ainsi que d’autres formes solides de l’API telles que les hydrates et les solvates. Les hydrates et les solvates peuvent également exister sous une ou plusieurs formes cristallines. Ces polymorphes diffèrent généralement en termes de propriétés, notamment la solubilité, la vitesse de dissolution, la biodisponibilité in vivo, l’hygroscopicité, les points de fusion, l’habitus cristallin et la stabilité (chimique et physique). L’identification et la caractérisation des polymorphes sont importantes car elles permettent aux entreprises pharmaceutiques d’identifier des candidats appropriés pour le développement de formulations et de formes posologiques. Le criblage précoce des polymorphes est devenu un élément clé du processus de développement des médicaments (c’est une exigence réglementaire), et le brevetage de nouvelles formes polymorphes peut souvent jouer un rôle important dans la protection des aspects innovants d’un médicament.
Pourquoi il peut être difficile de breveter des polymorphes
Malheureusement, le brevetage des formes polymorphes n’est pas simple. Étant donné que le criblage des polymorphes est recommandé au début du développement d’un candidat-médicament, la position établie de l’OEB suite à T 777/08[1] est qu’en l’absence de tout préjugé technique ou de propriété inattendue, la simple fourniture d’une forme cristalline d’un API connu ne peut être considérée comme impliquant une activité inventive. En partant de la forme amorphe de l’API comme l’état de la technique le plus proche, l’OEB estime qu’on s’attendrait à ce qu’une forme cristalline de l’API ait des caractéristiques de filtration et de séchage améliorées. Dans ces circonstances, « la sélection arbitraire d’un polymorphe spécifique parmi un groupe de candidats également appropriés ne peut être considérée comme impliquant une activité inventive »[2].
De plus, en ce qui concerne les polymorphes, la simple existence d’un effet technique peut également ne pas être suffisante pour démontrer une activité inventive (T 41/17). Dans cette décision, la Chambre a estimé que l’homme du métier aurait généralement recherché le polymorphe le plus stable thermodynamiquement pour permettre à un formulateur d’éviter les changements de forme lors de la fabrication d’un médicament. Ainsi, bien que le titulaire du brevet ait démontré que le polymorphe revendiqué était la forme thermodynamiquement stable, la Chambre a estimé que l’identification d’un tel polymorphe aurait été attendue et que ses propriétés bénéfiques, c’est-à-dire ne pas se convertir en d’autres formes sous contrainte mécanique, étaient liées à la stabilité thermodynamique de la forme. Par conséquent, malgré la présence d’un effet technique, une activité inventive n’a pas été reconnue dans ce cas particulier.
Nonobstant ces lignes de jurisprudence établies, l’OEB accorde fréquemment des brevets sur de nouvelles formes polymorphes. Ci-dessous, nous suggérons 5 façons de démontrer une activité inventive à l’OEB.
Franchir l’obstacle de l’activité inventive à l’OEB
- Démontrer qu’un équilibre ou une combinaison de propriétés bénéfiques a été atteint
Alors que les améliorations attendues sont peu susceptibles d’améliorer la position en matière d’activité inventive, les améliorations inattendues devraient aider à franchir l’obstacle de l’activité inventive. Dans deux décisions récentes, T 2086/21 et T 672/21, la Chambre a estimé que des polymorphes présentant un équilibre de propriétés bénéfiques ne seraient pas attendus. Par conséquent, des données montrant que le polymorphe revendiqué fournit une combinaison ou un équilibre de propriétés bénéfiques peuvent améliorer la position en matière d’activité inventive.
Dans T 2086/21, le titulaire du brevet a fourni des preuves que sa Forme B revendiquée d’apalutamide offrait une hygroscopicité améliorée, une stabilité thermodynamique élevée et une stabilité polymorphique élevée par rapport aux formes physiques divulguées dans l’état de la technique. La position établie dans T 41/17 était qu’un homme du métier aurait été censé rechercher le polymorphe le plus stable thermodynamiquement. Cependant, dans T 2086/21, la Chambre a estimé que même pour un polymorphe à haute stabilité, c’est-à-dire pas le polymorphe le plus stable thermodynamiquement, il n’y avait aucune raison pour que l’homme du métier suppose qu’une telle forme aurait également une stabilité polymorphique élevée (considérée comme un effet technique distinct et non identique à une stabilité thermodynamique élevée) et afficherait une hygroscopicité améliorée. La combinaison bénéfique de propriétés a donc été jugée suffisamment inattendue pour soutenir une activité inventive. La Chambre dans cette décision a également déclaré que la jurisprudence « essayer et voir » citée par le requérant ne s’appliquait pas puisqu’il n’y avait pas d’indication claire dans l’état de la technique qui aurait conduit l’homme du métier confronté au problème technique objectif à la solution fournie par la forme revendiquée.
Des conclusions similaires ont été atteintes dans T 672/21. Ici, le titulaire du brevet avait démontré que son polymorphe de sélexipag présentait une stabilité thermodynamique intermédiaire, une processabilité industrielle améliorée en termes de distribution de taille des particules et une pureté améliorée en ce qui concerne à la fois les solvants résiduels et les impuretés résiduelles. Comme il n’y avait aucune divulgation ou suggestion de cet équilibre de propriétés dans l’état de la technique, cela a été jugé suffisamment inattendu pour soutenir une activité inventive.
Cela ne signifie pas, cependant, que toute combinaison d’effets sera jugée brevetable. Dans une affaire parallèle à T 672/21, la même Chambre dans T 1994/22 a estimé qu’une autre forme de sélexipag manquait d’activité inventive. Dans ce dernier cas, les données du titulaire du brevet montraient que le polymorphe revendiqué présentait la meilleure stabilité thermodynamique, mais seulement une processabilité industrielle, un contenu en solvant résiduel et des impuretés résiduelles intermédiaires. Dans ces circonstances, la Chambre a estimé qu’il n’y avait pas d’équilibre de propriétés bénéfiques, car la forme revendiquée n’était supérieure aux autres formes qu’en ce qui concerne une seule propriété, à savoir la stabilité thermodynamique. Le fait que ce polymorphe ait une processabilité, un contenu en solvant et des impuretés résiduelles intermédiaires n’était pas suffisamment surprenant pour mériter une activité inventive.
En résumé, donc, des données démontrant une combinaison de propriétés bénéfiques peuvent aider à soutenir l’activité inventive. Cependant, les perspectives de succès varieront au cas par cas, en fonction des effets spécifiques démontrés. La simple inclusion de multiples propriétés dans un ensemble de données peut ne pas être suffisante pour soutenir une activité inventive si, en réalité, il n’y a qu’une seule amélioration prévisible parmi les propriétés divulguées.
- Démontrer un écart par rapport à la routine
Il est parfois possible de démontrer une activité inventive en montrant qu’une invention marque un écart par rapport à la routine.
Dans T 1825/21, le titulaire du brevet a démontré une activité inventive sur la base que la forme cristalline revendiquée de la base libre de céritinib ne pouvait pas être préparée par des étapes de routine. L’état de la technique le plus proche était le céritinib amorphe sous forme de chlorhydrate. L’invention revendiquée différait de l’état de la technique le plus proche à deux égards : premièrement, le céritinib était cristallin et, deuxièmement, le céritinib était sous forme de base libre plutôt que de sel chlorhydrate.
La Chambre était d’avis que ces différences conféraient à la forme cristalline une stabilité et une facilité de séchage. Bien que, dans T 777/08, des effets similaires aient été considérés comme attendus d’un criblage de routine pour les polymorphes, le titulaire du brevet dans T 1825/21 a fourni des preuves que de nombreuses tentatives de production de chlorhydrate de céritinib cristallin n’ont abouti qu’à des précipités amorphes ayant des niveaux de chlorure incompatibles avec un sel stœchiométrique. Il y avait donc des difficultés évidentes dans sa mise en œuvre. Ayant échoué à résoudre le problème ci-dessus en fournissant du chlorhydrate de céritinib cristallin, la Chambre a estimé qu’il n’y aurait eu aucune raison pour que l’homme du métier se tourne vers la base libre de céritinib dans l’attente que cela améliorerait la stabilité et la facilité de séchage, d’autant plus que les propriétés d’un API peuvent souvent être optimisées par conversion de l’API en une forme de sel. Par conséquent, en démontrant des difficultés avec les étapes de routine et en mettant en œuvre des ajustements qui n’étaient pas prévus par l’état de la technique, le titulaire du brevet a pu démontrer une activité inventive.
De même, dans T1422/12, le titulaire du brevet a reformulé le problème technique objectif comme un problème qui n’était pas considéré comme routinier dans le contexte du criblage des polymorphes. En particulier, le titulaire du brevet a soumis que le problème sous-jacent à la présente demande était de fournir de la tigécycline sous une forme plus stable par rapport à l’épimérisation. La Chambre a estimé que, bien que certains effets soient connus pour être améliorés par la cristallisation, le problème de l’épimérisation des tétracyclines n’était pas connu pour être résolu en cristallisant un médicament sous une forme polymorphe particulière. En tant que tel, cette propriété a été considérée comme inattendue et spécifique aux tétracyclines. Comme l’état de la technique n’établissait aucun lien entre les formes cristallines de la tigécycline et l’épimérisation, la fourniture d’une forme cristalline de tigécycline a été jugée inventive.
- Éviter les revendications trop larges
Les revendications relatives à un seul polymorphe sont souvent définies par la position des pics dans une diffraction des rayons X sur poudre (XRPD) produite en utilisant des rayons X d’une longueur d’onde définie. Typiquement, les valeurs 2θ sont données avec une marge d’erreur définie. En réduisant le nombre de pics et/ou en élargissant les marges d’erreur, il peut être possible de définir le polymorphe de manière large et de limiter les chances que des tiers établissent des positions de non-contrefaçon en s’appuyant sur la variabilité expérimentale.
Dans certains cas, cependant, les revendications rédigées de manière trop large peuvent couvrir plus que le polymorphe visé. Par exemple, si seul un nombre limité de pics est répertorié, des mélanges de polymorphes connus peuvent présenter les mêmes pics. Même si un polymorphe est désigné par une forme particulière, par exemple « Forme A », une telle désignation est considérée par l’OEB comme un simple label plutôt que comme quelque chose qui limite la portée de la revendication (T 1555/12). De plus, même si définis comme « pics caractéristiques », les pics XRPD sont généralement considérés comme définissant une forme cristalline par leur présence, et non par leur force ou leur intensité. En conséquence, si une revendication est simplement définie par un petit nombre de pics, l’OEB peut considérer que la revendication couvre plus que le polymorphe visé et ne peut donc pas produire l’effet technique allégué sur toute la portée de la revendication. Dans un tel scénario, il sera difficile de démontrer une activité inventive, car l’objet revendiqué sera probablement considéré comme arbitraire ou évident.
Un titulaire de brevet peut être en mesure d’améliorer sa position dans le scénario ci-dessus en incluant des positions de repli qui permettent de caractériser le polymorphe de manière plus précise. Cela peut inclure, par exemple, davantage de pics XRPD ou les pics XRPD peuvent être combinés avec d’autres informations de caractérisation, notamment la spectroscopie infrarouge à transformée de Fourier (FTIR), la spectroscopie Raman, la calorimétrie différentielle à balayage (DSC), l’analyse thermogravimétrique (TGA), la teneur en solvant/eau, et/ou les caractéristiques de stabilité. Il peut être conseillé d’inclure ces données de caractérisation supplémentaires dans la description afin d’avoir une base pour modifier votre revendication pour renforcer votre position sur l’activité inventive tout en minimisant les risques d’objections pour matière ajoutée.
- Fournir des données comparatives supplémentaires (particulièrement pendant l’opposition)
Pour démontrer une activité inventive, il est généralement nécessaire de montrer un effet technique par rapport à tout enseignement technique qui peut être considéré comme l’art antérieur le plus proche. Par exemple, un titulaire de brevet peut devoir comparer son nouveau polymorphe avec la forme d’API utilisée dans un médicament commercialisé. Cependant, dans T 559/22, le document d’art antérieur le plus proche divulguait deux autres formes, les Formes II et III, en plus de la forme commercialisée, Forme I. La Chambre a estimé qu’il n’y a aucune raison de supposer que l’homme du métier n’aurait pas de manière réaliste commencé à partir de toutes les formes polymorphes divulguées dans le document de départ. Parce qu’il n’y avait aucune donnée montrant un effet inattendu par rapport aux Formes II et III, le polymorphe a été jugé être une alternative évidente par rapport à ces formes. Si le propriétaire avait pu montrer des effets techniques inattendus par rapport à chacune de ces formes, une conclusion différente aurait pu être atteinte.
- Partir d’une autre forme cristalline comme art antérieur le plus proche
Parce que le criblage de polymorphes est souvent entrepris tôt pendant le développement de médicaments, il y a une perception parmi certains praticiens de l’OEB qu’il peut parfois être plus difficile de démontrer une activité inventive par rapport à un API amorphe. En partant de formes cristallines de l’API, les Chambres dans T 1684/16 et T 1326/18 ont trouvé que le fait qu’un homme du métier était enseigné à étudier les polymorphes pour les propriétés les plus désirables n’était pas nécessairement suffisant pour rendre évident un polymorphe spécifique avec une propriété désirée.
Compte tenu de T 1684/16 et T 1326/18, certains praticiens ont soutenu que, bien qu’un criblage de polymorphes de routine puisse identifier des polymorphes qui, collectivement, peuvent être attendus avoir des avantages en termes de filtrabilité ou de séchage par rapport à une forme amorphe, la possibilité qu’un polymorphe spécifique ait un effet technique par rapport à une autre forme cristalline spécifique est plus difficile à prédire. En conséquence, une fois que l’art antérieur le plus proche est une forme cristalline, certains ont soutenu qu’il peut être plus facile d’établir une activité inventive.
Il convient de noter, cependant, que l’OEB n’a pas explicitement établi de distinction entre la probabilité d’octroi en partant de formes cristallines plutôt qu’amorphes. En fait, dans T 1684/16[1] et T 1326/18[2], il y avait des passages dans l’art antérieur qui enseignaient à s’éloigner de l’objet revendiqué. L’art antérieur dans ces décisions offre une explication alternative quant à pourquoi une activité inventive a été trouvée par rapport aux formes cristallines connues. En fait, quand il a été soutenu par le titulaire du brevet que le criblage de routine pourrait seulement être de routine dans les premières étapes du développement de médicaments, la Chambre dans T 559/22[3] a estimé que, bien que « il se peut qu’un criblage extensif pour les formes cristallines à l’état solide soit effectué dans la phase de développement précoce… il n’y a aucune raison apparente… pourquoi l’homme du métier ne devrait pas effectuer d’autres criblages à un stade ultérieur, au moins lorsqu’il est confronté au problème de fournir une autre forme cristalline à l’état solide ». Ainsi, on ne peut pas dire avec certitude que l’activité inventive est plus facilement démontrée en partant d’une forme polymorphe comme art antérieur le plus proche. Cependant, il semble apparent que lorsque plusieurs polymorphes existent, démontrer une propriété améliorée de l’un des polymorphes par rapport aux autres pour montrer que la forme revendiquée n’est pas une sélection arbitraire parmi des alternatives égales, peut aider à soutenir l’activité inventive par le biais d’un effet inattendu.
[1] motifs, 4.3.4 de t 1684/16
[2] motifs, 17.5 de t 1326/18
[3] raisons, 7.3 de t 559/22
Cet article a été rédigé par Hsu Min Chung, associée et avocate en brevets, Balvinder Matharu, associé et avocat en brevets, et Joanna Pownall, avocate principale en brevets
