Guide pratique de l’OEB pour les demandes d’anticorps en Europe

Les Directives 2021 de l’OEB fournissent des orientations indispensables sur la protection des anticorps en Europe.

Les médicaments biologiques, y compris les anticorps thérapeutiques, sont devenus de plus en plus importants pour l’industrie pharmaceutique. L’Office européen des brevets reçoit un grand nombre de demandes de brevets dans ce domaine, mais l’examen de ces dépôts peut souvent s’avérer difficile. Il est de plus en plus nécessaire que les déposants comprennent les défis spécifiquement liés à la brevetabilité des anticorps. En outre, les mandataires en brevets européens ont demandé des directives formelles sur le sujet, au-delà de leur propre expérience et de leur connaissance de la jurisprudence pour naviguer dans une procédure parfois incohérente. Fort heureusement, dans l’édition 2021 des Directives, l’OEB a désormais publié des lignes directrices formalisées sur l’approche des demandes de brevets d’anticorps, accessibles aux mandataires comme aux déposants.

Définition des anticorps dans les revendications de brevet

Les nouvelles Directives relatives à l’examen de l’OEB (publiées en mars 2021) comprennent une section dédiée aux anticorps (G.II.5.6) qui peut être consultée ici. Pour aider les déposants, les directives émises par l’OEB établissent les différentes manières de rédiger des revendications brevetables pour protéger un anticorps.

Les anticorps peuvent être définis :

• Structurellement
• Par l’antigène cible
• Par l’épitope cible
• Fonctionnellement (en combinaison avec l’un des éléments ci-dessus)
• En revendiquant la cellule d’hybridome produisant l’anticorps
• Par le procédé de production et le produit qui en résulte.

Les points essentiels à retenir lors de la rédaction des revendications d’anticorps sont que la structure doit généralement être définie par référence aux six séquences CDR, sauf si l’anticorps peut être défini par référence à un antigène ou un épitope cible nouveau. Lors de l’utilisation d’une définition structurelle ou basée sur la cible, des caractéristiques fonctionnelles supplémentaires peuvent être ajoutées pour distinguer l’anticorps d’anticorps similaires connus. L’activité inventive peut être un obstacle difficile à surmonter, car la non-évidence structurelle ne suffira pas à elle seule. L’inclusion d’un maximum de données dans la demande aidera à démontrer un effet technique pour le nouvel anticorps.

La définition structurelle des anticorps est sans doute la façon la plus courante pour un déposant de couvrir un nouveau produit anticorps. Cependant, l’OEB est devenu assez strict quant aux séquences du nouvel anticorps qui doivent être présentes dans la revendication. Actuellement, il est requis que les six séquences CDR soient fournies dans la revendication, ou soient définies comme faisant partie de séquences de région variable plus grandes utilisant un système de numérotation approuvé tel que Kabat, Chothia ou IMGT, qui doit être mentionné dans la revendication. Un format de revendication typique serait : « Un anticorps se liant à X qui comprend les séquences HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 et LCDR3 des numéros SEQ ID : 1, 2, 3, 4, 5, 6 ». Les exigences de séquence peuvent parfois être surmontées si des données sont fournies dans la demande pour montrer que toutes les CDR ne sont pas nécessaires pour interagir avec l’épitope de l’antigène. Dans ce cas, la revendication peut être plus large et peut-être définir moins de six séquences CDR. Il est également possible de contourner l’exigence d’une identité de séquence de 100 % pour les six CDR ou domaines variables si la définition de la séquence est combinée à une caractéristique fonctionnelle claire. Cette approche permet une certaine variation de séquence dans la revendication et est donc moins limitante que la définition de l’anticorps exclusivement par sa structure, tant que les caractéristiques fonctionnelles définies correspondent à l’effet technique. Les nouvelles directives ont clairement établi que si l’on souhaite obtenir une portée de revendication plus large que des séquences CDR spécifiques, il est alors vital lors de la rédaction de la demande de brevet que la description contienne suffisamment de données pour soutenir une telle portée s’étendant au-delà de la structure.

Une revendication d’anticorps peut également être dirigée vers l’antigène que l’anticorps cible, mais uniquement si l’antigène est nouveau. Un format de revendication typique serait « Un anticorps spécifique pour l’antigène X constitué de SEQ ID NO:Y ». Il faut définir l’antigène sans variabilité. Des caractéristiques négatives pour exclure certaines cibles peuvent également être incluses, par exemple « Anticorps se liant à l’antigène X et ne se liant pas à l’antigène Y ». Selon l’OEB, tout langage ouvert ou variabilité de séquence autour de l’antigène rendra la revendication potentiellement dépourvue de nouveauté par rapport aux anticorps connus qui pourraient se lier à la région non définie de l’antigène cible. De même, l’anticorps peut être revendiqué en définissant un épitope spécifique nouveau dans un antigène cible, même dans un antigène connu. Là encore, une telle revendication nécessite un langage fermé qui définit soit un fragment d’épitope linéaire par séquence, soit définit clairement les acides aminés discontinus d’un épitope non linéaire. Les revendications basées sur ce format sont moins courantes car les cibles « nouvelles » sont rares. La demande doit également fournir une divulgation claire et suffisante pour permettre de déterminer si d’autres anticorps se lient au même épitope ou antigène. La combinaison d’une définition de cible et d’une utilisation médicale est une façon plus courante d’obtenir une couverture plus large des anticorps sous ce format, où l’antigène cible peut être connu mais n’était pas connu pour être impliqué dans la maladie à traiter. Par exemple : « Un anticorps spécifique pour l’antigène X constitué de SEQ ID NO:Y pour une utilisation dans le traitement de la maladie Z ».

Les revendications couvrant des anticorps définis par leur antigène cible ou leur épitope peuvent également être combinées avec d’autres caractéristiques fonctionnelles, comme les revendications structurelles. Par exemple, « Un anticorps qui induit l’internalisation du récepteur Y lors de la liaison à l’antigène X à la surface d’une cellule, où l’antigène X est constitué de SEQ ID NO:Z. » Les caractéristiques fonctionnelles supplémentaires appropriées qui peuvent être utilisées pour aider à définir un anticorps comprennent : l’affinité de liaison, les propriétés neutralisantes, l’induction de l’apoptose, l’internalisation des récepteurs, l’inhibition ou l’activation des récepteurs, par exemple. Cependant, il faut être prudent lors de la définition d’anticorps exclusivement par l’antigène cible ou l’épitope, et d’autres caractéristiques fonctionnelles. Si l’art antérieur contient un anticorps avec le même antigène cible ou épitope utilisant des protocoles d’immunisation ou de criblage, l’OEB supposera que ces anticorps auront les mêmes caractéristiques fonctionnelles que l’anticorps revendiqué et tomberont donc dans le cadre de la revendication.

Enfin, il est possible de revendiquer un anticorps indirectement. On peut revendiquer un anticorps en définissant la cellule d’hybridome productrice ou le procédé de fabrication dudit anticorps, par exemple, l’immunisation d’un animal non humain avec un antigène bien défini qui aboutirait à la production de l’anticorps. Une telle revendication peut être formulée comme suit : « Un anticorps produit par immunisation d’un animal non humain avec un antigène de SEQ ID NO : X. » L’inconvénient de cette approche est que l’OEB exige que l’antigène immunisant ait une identité de séquence de 100 % avec une séquence définie, toute variation par rapport à celle-ci entraînerait une portée peu claire de l’anticorps revendiqué. Pour les revendications d’hybridomes, un dépôt biologique de l’hybridome doit être effectué avant le dépôt de la demande conformément aux règles plutôt strictes sur les dépôts.

Beaucoup de ces approches individuelles obligent les déposants à se limiter à des revendications étroites que les concurrents peuvent facilement contourner. Cependant, l’utilisation des formats fournis en combinaison avec une rédaction soignée de caractéristiques fonctionnelles bien définies, y compris les utilisations médicales, laisse place à des revendications plus larges.

Activité inventive

En plus de fournir des orientations sur les formats de revendication admissibles, l’OEB a fourni des directives sur les exigences pour démontrer efficacement l’activité inventive (GL.II.5.6.2). L’OEB considère le domaine des anticorps comme un domaine technologique mature, et que l’homme du métier connaît les techniques courantes pour améliorer les propriétés des anticorps, comme la réduction de l’immunogénicité par l’humanisation. Par conséquent, pour démontrer une activité inventive, il doit y avoir un effet surprenant par rapport aux anticorps connus, comme une activité thérapeutique améliorée ou une meilleure affinité. C’est sur l’activité inventive que la plupart des demandes rencontrent des difficultés, même lorsqu’elles ont obtenu la nouveauté par rapport à l’art antérieur et la clarté en utilisant un format de revendication acceptable comme ceux décrits ci-dessus.

La raison principale en est que l’activité inventive ne sera pas reconnue pour un nouvel anticorps qui se lie à un antigène connu sur la seule base que la structure du nouvel anticorps est différente de celles de l’art antérieur. La non-évidence structurelle seule ne suffit pas pour obtenir une revendication accordée en Europe, même si cela peut être suffisant dans d’autres pays, et est considéré comme suffisant pour les structures chimiques.

Cependant, si l’on peut montrer que la nouvelle structure fournit un effet technique inattendu, ou surmonte des difficultés dans la production de l’anticorps, alors l’activité inventive serait reconnue. Idéalement, il faut démontrer avec des données dans la demande telle que déposée que l’anticorps se lie à la cible prévue et a son effet biologique attendu comme prévu, et en outre que l’anticorps possède une caractéristique fonctionnelle supérieure aux anticorps similaires de l’art antérieur. Cela peut alors être utilisé comme base pour argumenter en faveur d’une activité inventive. Ces caractéristiques fonctionnelles supplémentaires peuvent être celles mentionnées ci-dessus, par exemple une meilleure affinité, une activité thérapeutique améliorée, une toxicité ou une immunogénicité réduites ou une réactivité croisée réduite. Cependant, il devient plus difficile d’argumenter avec succès que certains de ces effets fonctionnels (comme une meilleure affinité) sont non évidents car des améliorations comme la liaison à haute affinité deviennent plus courantes dans les anticorps modernes. Cela a conduit à l’inclusion de combinaisons de premières et secondes caractéristiques fonctionnelles dans les revendications.

Fournir autant de données que possible est crucial pour soutenir l’activité inventive et aussi la possibilité d’obtenir une portée de revendication plus large. Pour obtenir un brevet délivré, la demande doit clairement mettre en évidence les avantages de l’anticorps revendiqué et inclure des données qui permettront des arguments réussis face aux objections d’activité inventive. Des données comparatives avec des anticorps similaires connus ou même les propres candidats anticorps non préférés du déposant peuvent aider à démontrer que l’anticorps préféré a des propriétés qui vont au-delà d’une alternative tout aussi évidente.

Dans l’ensemble, les nouvelles directives fournissent une aide à la rédaction de formats de revendication d’anticorps appropriés que les déposants trouveront utiles pour atteindre une revendication brevetable. Les directives ne modifient pas l’approche de l’OEB pour l’examen des revendications d’anticorps. Cependant, elles devraient apporter un résultat plus cohérent et prévisible de la part des examinateurs, ce qui est à saluer.

Cet article a été préparé par Eleanor Purnell, Directrice des brevets chez HGF, et Dr Amy Dawson, Mandataire en brevets stagiaire.