La brevetabilité des produits pharmaceutiques deutérés : enseignements de l’OEB

La déutération s’est imposée comme une stratégie précieuse pour adapter les propriétés de composés pharmaceutiques. Avec son rôle croissant dans le développement de médicaments, il est important d’examiner comment l’Office européen des brevets (OEB) évalue la brevetabilité des analogues deutérés de composés connus. Cet article analyse l’approche de l’OEB concernant la nouveauté et l’activité inventive de tels analogues, en s’appuyant sur les tendances observées lors des procédures d’examen et d’opposition, et vise à fournir des indications aux déposants souhaitant breveter des produits pharmaceutiques deutérés en Europe.

La déutération, également appelée le « switch au deutérium », désigne la substitution du protium (¹H) par son isotope plus lourd, le deutérium (²H ou D), au sein d’une structure moléculaire. En raison de la force de la liaison C–D, cette modification peut conduire à des améliorations des propriétés pharmacologiques, du profil pharmacocinétique et de la toxicité d’un médicament. [1]

La déutération représente ainsi un outil puissant non seulement pour renforcer les propriétés de médicaments existants, mais aussi pour soutenir la découverte et le développement de nouvelles substances pharmaceutiques. Le marché des médicaments deutérés était estimé à 368,6 millions de dollars en 2024 et devrait atteindre 795,7 millions de dollars d’ici 2031.[2]

Cependant, à mesure que ce domaine continue de se développer, une question pertinente émerge : dans quelle mesure les produits pharmaceutiques deutérés sont-ils brevetables ?

Cet article traite des questions de brevetabilité des produits pharmaceutiques deutérés en Europe, lorsque le composé parent non deutéré fait déjà partie de l’état de la technique.

Bien qu’il n’existe qu’une jurisprudence européenne limitée concernant la brevetabilité des produits pharmaceutiques deutérés, l’analyse de la procédure de délivrance de plusieurs demandes devant la division d’examen (DE) de l’OEB, ainsi que deux décisions rendues par la division d’opposition (DO), plus autoritative, permet de mieux comprendre la position de l’OEB et d’offrir des indications aux déposants cherchant à obtenir une protection par brevet pour des composés deutérés.[3]

Nouveautés

Pour être brevetable devant l’OEB, une invention revendiquée doit être à la fois nouvelle et inventive.

Un composé deutéré revendiqué sera généralement considéré comme nouveau tant que la forme deutérée spécifique n’a pas été divulguée publiquement avant la date de dépôt de la demande de brevet.

Il peut arriver qu’une demande de brevet antérieure publiée contienne une déclaration générale visant à couvrir tout analogue deutéré d’un composé qui y est divulgué. Lorsque le composé comporte plusieurs positions pouvant être deutérées, une telle déclaration générale ne devrait pas détruire la nouveauté d’un analogue spécifiquement deutéré revendiqué ultérieurement. En revanche, si le composé ne comporte qu’un seul site possible de déutération, une telle déclaration générale peut détruire la nouveauté du composé deutéré à cette position.

Étant donné que le deutérium est naturellement présent en faible abondance, des traces de divers isotopologues deutérés seront présentes dans un échantillon du composé parent « non deutéré » précédemment divulgué. Même s’il est statistiquement probable que l’échantillon contienne un composé deutéré particulier revendiqué, selon la pratique de l’OEB, cela ne constituerait généralement pas une divulgation destructrice de nouveauté, car un tel échantillon serait en principe considéré comme ne fournissant aucune divulgation directe et non ambiguë de ce composé deutéré spécifique.

Néanmoins, il demeure recommandé d’inclure dans la description d’un brevet une formulation précisant qu’un site désigné comme « D » dans une structure chimique serait compris par la personne du métier comme étant occupé par du deutérium à une abondance isotopique supérieure à son niveau naturel, suivie de variantes permettant de définir des puretés isotopiques plus élevées, par exemple supérieures à 50 %, 90 %, 95 %, etc.

Activité inventive

Lors de l’évaluation de l’activité inventive, l’OEB examinera quel « effet technique » est obtenu par un composé deutéré revendiqué par rapport à l’état de la technique le plus proche. L’état de la technique le plus proche correspondra généralement à la divulgation du composé parent non deutéré. Dans la majorité des cas, un tel effet technique est établi en fournissant des données démontrant que le composé revendiqué présente un avantage par rapport au composé parent. En l’absence de telles données, l’OEB conclura probablement qu’aucun effet technique n’est obtenu et, par conséquent, que le composé revendiqué constitue une alternative évidente au composé parent. Par exemple, dans EP 3810134 A1, CeleCor Therapeutics n’a pas réussi à fournir des données montrant que les dérivés deutérés de RUC‑4 (zalunfiban) revendiqués présentaient une quelconque amélioration par rapport au zalunfiban. Aucun avantage technique n’ayant été démontré, l’OEB n’a pas pu reconnaître d’activité inventive. La demande a ensuite été retirée.

Même si un effet technique est établi, par exemple par la fourniture de données, l’OEB examinera encore si cet effet technique aurait été évident à la lumière de l’art antérieur disponible et des connaissances générales de la personne du métier. Les cas suivants illustrent comment cette évaluation peut varier selon les données fournies et la nature du paysage de l’état de la technique.

Le brevet EP 3713557 B1 (Sun Pharmaceutical Industries) a été délivré avec des revendications portant sur une composition pharmaceutique comprenant de la D‑sérine deutérée en position α‑carbone :

La demande comprenait des données montrant que cet analogue conservait une affinité de liaison in vitro similaire pour le récepteur NMDA, tout en présentant des propriétés pharmacocinétiques avantageuses et une néphrotoxicité réduite, comparé à la D‑sérine non deutérée.

La DE a jugé le composé revendiqué inventif, notant que, bien qu’il fût bien connu à la date de dépôt que la deutération sélective de composés bioactifs pouvait, dans certains cas, améliorer la sécurité, l’efficacité ou la tolérabilité, l’ampleur et l’apparition de tels bénéfices demeurent intrinsèquement imprévisibles et nécessitent une évaluation individuelle. Dans ce cas, les propriétés bénéfiques observées ont été jugées imprévisibles et ont donc conduit à reconnaître une activité inventive.

Cette position a également été partagée par la DO dans l’opposition au brevet EP 3352757 B1 de Vertex Pharmaceuticals, portant sur une seconde utilisation médicale d’un analogue deutéré de l’ivacaftor :

La DO a estimé que, bien que la deutération soit une stratégie bien connue pour réduire la clairance d’un médicament et augmenter sa demi‑vie, les effets de la deutération sur le profil métabolique d’un médicament sont imprévisibles et doivent être évalués au cas par cas. La DO en a donc conclu que la personne du métier n’aurait pas raisonnablement attendu que la deutération revendiquée améliore les propriétés métaboliques et les paramètres pharmacocinétiques de l’ivacaftor, ce qui soutenait l’activité inventive des revendications. L’opposition a finalement été rejetée.

Le raisonnement de l’OEB dans ces deux affaires reflète son approche générale pour évaluer l’activité inventive de composés deutérés, c’est‑à‑dire que, bien qu’il soit largement reconnu que la deutération puisse améliorer certaines propriétés des médicaments, la survenue effective d’une telle amélioration et, le cas échéant, son ampleur, restent intrinsèquement imprévisibles et doivent donc être évaluées au cas par cas. Toutefois, comme les décisions suivantes l’illustrent, l’analyse peut être plus nuancée selon les faits et éléments de preuve spécifiques disponibles.

Dans EP 2326643 B1, Auspex Pharmaceuticals a obtenu une protection pour la deutétrabénazine, le premier médicament deutéré approuvé par la FDA. Les structures de la tétrabénazine et de la deutétrabénazine sont présentées ci‑dessous :

La DE a d’abord rejeté un jeu de revendications plus large couvrant toutes les formes deutérées de la tétrabénazine. Elle a fait valoir qu’il était spéculatif de supposer que chaque composé revendiqué présenterait une dégradation métabolique réduite sur la base de données fournies uniquement pour la deutétrabénazine. Comme les revendications couvraient des composés qui n’avaient pas été testés, l’OEB n’a pas reconnu d’activité inventive sur l’ensemble du champ revendiqué, en particulier parce que la stratégie générale consistant à réduire la dégradation métabolique par la déutération était déjà connue dans l’art antérieur.

En réponse, Auspex a limité les revendications à la deutétrabénazine. Ils ont soutenu que la déutération à proximité des sites métaboliques ne garantit pas une stabilité globale améliorée en raison du phénomène de basculement métabolique (“metabolic switching”), où la réduction du métabolisme à un site est compensée par une augmentation du métabolisme ailleurs. Ainsi, une amélioration globale de la stabilité métabolique due à la déutération ne pouvait pas être prédite pour des composés comme la tétrabénazine, qui présentent plusieurs voies métaboliques connues. Toutefois, les données figurant dans la demande montraient que la déutération spécifique des groupes méthoxy de la tétrabénazine améliorait la stabilité métabolique globale. L’OEB a jugé ces preuves et arguments convaincants et a délivré le brevet.

Dans une demande ultérieure, EP 2576552 A2, Auspex a cherché à obtenir une protection pour la dihydrotétrabénazine (HTBZ), un métabolite actif de la tétrabénazine, avec la même déutération méthoxy que dans la deutétrabénazine.

Cependant, la DE a cité une publication de la FDA sur la tétrabénazine, qui identifiait les groupes méthoxy comme les principaux sites métaboliques. La DE a soutenu qu’à partir de l’HTBZ, la personne du métier aurait eu une attente raisonnable que la déutération des groupes méthoxy améliorerait la stabilité métabolique. Les arguments d’Auspex concernant le basculement métabolique n’ont pas été jugés convaincants, et les revendications ont été considérées comme dépourvues d’activité inventive. La demande a ensuite été retirée à la suite d’une convocation à une procédure orale et d’un avis préliminaire négatif de la DE.

Une distinction clé entre ces deux affaires réside dans le fait que, dans la seconde, l’art antérieur avait identifié que la désactivation métabolique se produisait principalement via les groupes méthoxy de la tétrabénazine. Une telle connaissance préalable des voies métaboliques clés peut donc constituer un obstacle difficile à surmonter pour établir l’activité inventive.

_{Janssen Pharmaceuticals a obtenu une protection pour le d1‑JNJ38877605 dans EP 3227296 B1 :}

Le composé est sélectivement deutéré au niveau d’un site métabolisé par l’aldéhyde oxydase, identifié comme un site clé dans la molécule parente.

Les données de la demande ont montré que cette déutération conduisait à la formation de moins de métabolites indésirables associés à une toxicité rénale. De manière déterminante, les données ont également montré que la déutération déclenchait un basculement métabolique, entraînant une formation accrue d’un métabolite actif, permettant ainsi d’administrer une dose thérapeutique plus faible pour obtenir l’effet inhibiteur du c‑Met souhaité.

La DE a conclu que ce type de basculement métabolique n’était pas prévisible à partir de l’art antérieur et a donc jugé le _{d1‑JNJ38877605} inventif.

Cette affaire met en évidence l’imprévisibilité du basculement métabolique déclenché par la déutération. Cette imprévisibilité peut soutenir l’activité inventive, en particulier lorsque le basculement entraîne un effet favorable, tel qu’une augmentation de la conversion en un métabolite actif.

Une demande d’Hinova Pharmaceuticals [4] fournissait des données pharmacocinétiques pour des dérivés deutérés du défactinib. Certains de ces dérivés ont montré une amélioration de la demi‑vie du défactinib, tandis qu’un autre dérivé, comprenant un schéma de déutération différent, s’est révélé avoir un effet défavorable sur sa demi‑vie.

Ces éléments étayaient la position d’Hinova selon laquelle les processus métaboliques sont complexes et que les effets de la déutération sur la pharmacocinétique d’un médicament sont influencés par de multiples facteurs interagissant entre eux, et demeurent donc intrinsèquement imprévisibles. La division d’examen a approuvé cette position et a jugé inventifs les dérivés deutérés qui amélioraient la pharmacocinétique du défactinib.

Cette affaire illustre que des « données négatives » peuvent accentuer le caractère inattendu d’une amélioration d’une propriété donnée résultant d’une déutération en un site particulier. Il est donc recommandé d’inclure de telles données dans une demande de brevet, lorsque disponibles.

Les médicaments immunomodulateurs imides (IMiDs), tels que la thalidomide, la lénalidomide, la pomalidomide et l’avadomide, possèdent un centre chiral en position α par rapport au groupe carbonyle de la fonction glutarimide. L’hydrogène de ce centre chiral en α peut participer à une énolisation, conduisant à l’interconversion entre l’énantiomère sédatif (R) et l’énantiomère tératogène (S).

Deuteria Pharmaceuticals a déposé une demande [5] revendiquant la pomalidomide deutérée en son centre chiral. La DE a cité de l’art antérieur démontrant que la déutération au centre chiral de la lénalidomide ralentit la racémisation et a conclu qu’il aurait été évident d’appliquer la même stratégie à la pomalidomide.

En 2018, le brevet européen EP 2943201 B1 de DeuteRx a été opposé. Le brevet délivré revendiquait l’avadomide deutéré en son centre chiral :

Au cours de la procédure d’opposition, les revendications ont été limitées à l’énantiomère (-). La description du brevet comprenait des données montrant que le composé revendiqué était résistant à la racémisation en son centre chiral. De plus, des données in vivo démontraient que ce composé était plus efficace pour inhiber la croissance tumorale qu’un mélange racémique d’avadomide et que l’énantiomère (+) deutéré correspondant.

L’opposant a cité de l’art antérieur portant sur la lénalidomide et la thalidomide deutérées, faisant valoir que la déutération au centre chiral était connue pour ralentir la racémisation et favoriser l’énantiomère actif.

Cependant, la DO a considéré la revendication comme inventive, déclarant que l’efficacité in vivo ne peut pas être prédite de manière fiable, et qu’un schéma d’absorption amélioré ne se traduit pas nécessairement par une meilleure activité antitumorale. Elle a souligné que les effets in vivo résultent d’une interaction complexe entre de nombreux facteurs et peuvent varier considérablement, même en présence de modifications chimiques mineures. En conséquence, la DO a conclu que l’effet in vivo démontré pour l’énantiomère (-) deutéré revendiqué constituait une contribution inventive par rapport à l’art antérieur.

Cette décision illustre que des données in vivo montrant une efficacité accrue d’un composé deutéré revendiqué peuvent aider à établir l’activité inventive, même s’il est connu que la déutération peut améliorer la stabilité face à l’inversion stéréochimique ou au métabolisme.

Résumé

Les dérivés deutérés de composés pharmaceutiques connus sont brevetables en Europe. Toutefois, la brevetabilité doit être évaluée au cas par cas, en tenant compte des données expérimentales disponibles, de l’art antérieur pertinent et de toute connaissance préexistante concernant la labilité du composé parent. À la lumière de la discussion ci‑dessus, les principaux points à retenir sont les suivants :

• Un composé deutéré revendiqué sera généralement considéré comme nouveau par rapport à une divulgation du composé parent non deutéré correspondant, même lorsque cette divulgation contient une affirmation générale selon laquelle le composé parent peut être deutéré.
• Lors de l’évaluation de l’activité inventive, l’OEB adopte généralement la position que, bien que la déutération soit une stratégie connue pour modifier les propriétés pharmacologiques d’un médicament, ses effets demeurent intrinsèquement imprévisibles.
• Des données démontrant un bénéfice technique du composé deutéré par rapport à son parent non deutéré sont toutefois souvent cruciales pour établir une activité inventive.
• La connaissance d’un point faible métabolique peut rendre évidente la déutération de ce site afin d’améliorer la stabilité métabolique.
• However, when multiple soft spots exist, it may be that an overall increase in metabolic stability is not obvious due to the potential for metabolic switching.
• Des données montrant que d’autres variantes deutérées ne parviennent pas à améliorer une propriété, voire l’affectent négativement par rapport au composé parent, peuvent étayer l’activité inventive.
• Des données in vivo démontrant une efficacité accrue attribuable à la déutération peuvent également soutenir l’activité inventive, même lorsqu’il aurait pu être attendu que la déutération en un site labile améliore la stabilité.

Cet article a été rédigé par Harry Gregson, Senior Patent Attorney, et Dan Woollaston, Partner et Patent Attorney.

[1] R. M. C. Di Martino, B. D. Maxwell and T. Pirali, Nat. Rev. Drug Discov., 2023, 22, 562–584

[2] https://www.precisionbusinessinsights.com/market-reports/deuterated-drugs-market

[3] Les avis émis par la division d’examen et la division d’opposition peuvent varier et ne constituent pas des précédents juridiques. Ils sont mentionnés ici pour illustrer l’approche générale de l’Office européen des brevets dans l’évaluation de l’activité inventive des médicaments deutérés. Toutefois, ces avis peuvent ne pas avoir de poids juridique s’ils sont invoqués à titre de support dans le cadre de procédures de délivrance ou post‑délivrance.

[4] Demande de brevet européen n° 19798903.1

[5] Demande de brevet européen n° 11841603.1