Un agoniste du GLP-1 plus écologique : l’innovation au service de la réduction de l’impact environnemental des médicaments destinés à la perte de poids

Les agonistes du GLP-1 ont rapidement transformé le traitement de l’obésité et du diabète de type 2, des produits tels que Wegovy®, Ozempic® et Mounjaro® étant devenus parmi les médicaments les plus médiatisés de la médecine moderne. Leur succès s’accompagne désormais d’une demande croissante et, avec l’expiration de brevets clés dans certaines juridictions, de la perspective d’une disponibilité accrue de médicaments génériques.

Dans ce contexte, le coût environnemental de la production de ces médicaments fait l’objet d’une attention croissante. Une grande partie de cet impact provient de la fabrication du principe actif à base de peptides, qui repose, au moins en partie, sur la synthèse chimique. L’utilisation dans ces procédés de grandes quantités de solvants toxiques (par exemple le DMF), ainsi que de réactifs PFAS, ou « polluants éternels », est examinée de plus près. Les recherches visant à réduire l’impact environnemental de la fabrication de ces médicaments suscitent un intérêt considérable et donnent lieu à d’importants investissements.

Dans cet article, nous examinons les innovations récentes et celles prévues à l’avenir dans le domaine de la synthèse plus écologique des peptides, susceptibles de réduire l’impact environnemental des médicaments destinés à la perte de poids. Nous mettons notamment en lumière des stratégies plus écologiques, telles que le remplacement des solvants et réactifs nocifs pour l’environnement par des solutions plus sûres, ainsi que d’ambitieux programmes collaboratifs visant à développer de nouvelles méthodes biosourcées pour fabriquer ces médicaments à base de peptides.

Outre l’amélioration de la durabilité de la fabrication, ces innovations créent également d’importantes opportunités commerciales en matière de protection de la propriété intellectuelle qui en résulte.

Que sont les agonistes du GLP-1 ?

Le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) naturellement présent dans l’organisme est une hormone incrétine libérée par l’intestin après un repas. Il se lie aux récepteurs du GLP-1 afin de stimuler la sécrétion d’insuline dépendante du glucose, de supprimer la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée, de ralentir la vidange gastrique et de favoriser la satiété. Toutefois, le GLP-1 a une durée de vie très courte dans l’organisme, avec une demi-vie d’environ 2 minutes.

Le sémaglutide, principe actif de Wegovy® et d’Ozempic®, est un analogue modifié du GLP-1 naturellement présent dans l’organisme. Il reproduit l’action du GLP-1 en se liant à son récepteur, ce qui contribue à réduire la glycémie et l’appétit. Le sémaglutide a été conçu pour présenter une demi-vie nettement plus longue que celle du GLP-1 naturel, permettant ainsi une administration hebdomadaire [1].

Il a été rapporté que plus de 150 candidats GLP-1 se trouvent actuellement à différents stades de développement [2]. Selon certaines prévisions, le marché mondial des incrétines, qui inclut les GLP-1, devrait atteindre 200 milliards de dollars d’ici 2030 [3].

Quels sont les principaux acteurs du marché des agonistes du GLP-1 ?

Le marché des agonistes du GLP-1 est dominé par deux sociétés : Novo Nordisk (Wegovy® et Ozempic®) et Eli Lilly (Mounjaro®).

Le sémaglutide (Ozempic®) a été approuvé par la Food and Drug Administration (FDA) américaine en décembre 2017 et par l’Agence européenne des médicaments (EMA) en février 2018 pour le traitement du diabète de type 2. Par la suite, le sémaglutide a également été approuvé pour la gestion du poids chez les adultes souffrant d’obésité ou de surpoids associé à des comorbidités (Wegovy®), par la FDA en juin 2021 et par l’EMA en janvier 2022 [4].

Mounjaro® a obtenu l’autorisation de la FDA en mai 2022 pour le traitement du diabète de type 2. Le tirzépatide, principe actif de Mounjaro® commercialisé par Eli Lilly, a ensuite été approuvé par la FDA pour la gestion chronique du poids en novembre 2023 sous la marque distincte Zepbound® [5]. Dans l’Union européenne, l’indication de Mounjaro® a été étendue à la gestion du poids en 2024 [6].

Quand les brevets expirent-ils ?

Pour Eli Lilly, le tirzépatide est protégé par des brevets nationaux issus de WO2016111971A1. Les membres de cette famille de brevets doivent expirer en 2036, bien que des prolongations de protection puissent être demandées. Au Royaume-Uni, par exemple, un certificat complémentaire de protection (CCP) prolonge la protection jusqu’en septembre 2037 [7].

Pour Novo Nordisk, le sémaglutide est protégé par des brevets nationaux issus de WO2006097537A2. Bien que la durée normale des membres de cette famille de brevets ait pris fin en 2026, des protections complémentaires, des ajustements de durée de brevet et d’autres droits s’appliquent sur plusieurs marchés importants. Aux États-Unis, les brevets répertoriés et les ajustements de durée de brevet devraient maintenir une protection pertinente jusque dans les années 2030. Au Royaume-Uni, le CCP SPC/GB18/023 assure une protection spécifique au produit pour le sémaglutide jusqu’en mars 2031 [8].

En 2026, la protection conférée par les brevets portant sur le composé sémaglutide a expiré ou cessé dans plusieurs grands marchés, notamment au Brésil, au Canada, en Chine et en Inde, même si les dates pertinentes et l’effet des brevets secondaires varient selon les juridictions. Cela a permis l’entrée de médicaments génériques sur certains de ces marchés.

Quel est l’impact environnemental des injections destinées à la perte de poids ?

La popularité croissante de ces injections et la baisse inévitable du prix liée à l’arrivée du sémaglutide générique risquent d’accentuer l’impact environnemental associé à leur fabrication.

L’un des principaux problèmes environnementaux liés aux injections destinées à la perte de poids concerne le dispositif lui-même. Les stylos injecteurs préremplis sont composés de plusieurs matériaux, notamment du verre, du plastique et du métal. Novo Nordisk dispose d’un programme spécialisé appelé ReMed™ afin de recycler les importantes quantités de déchets générées par ces stylos, qui seraient autrement mises en décharge ou incinérées [9].

La logistique nécessaire pour acheminer les médicaments prescrits jusqu’à l’utilisateur final constitue un autre problème. Les stylos injecteurs non ouverts doivent être transportés et stockés dans des conditions strictes de chaîne du froid, à l’aide d’emballages isolants à température contrôlée et de blocs réfrigérants permettant de maintenir le médicament entre 2 °C et 8 °C. En termes d’énergie et d’emballage, cela a un impact environnemental plus important qu’un transport à température ambiante.

Toutefois, on peut considérer que l’impact environnemental le plus important provient de la fabrication du principe actif pharmaceutique (API) lui-même.

Comment le principe actif pharmaceutique (API) est-il fabriqué ?

Le sémaglutide et le tirzépatide sont tous deux des peptides linéaires synthétiques. Novo Nordisk et Eli Lilly utilisent toutefois des approches de fabrication différentes.

Le sémaglutide est constitué d’un squelette peptidique de 31 acides aminés, auquel sont rattachées une chaîne d’acide gras et des chaînes de liaison en position 26. Dans le squelette peptidique, deux acides aminés de la structure naturelle du GLP-1 sont remplacés : (i) en position 8, l’alanine est remplacée par l’acide α-aminoisobutyrique (Aib), ce qui empêche la dégradation par l’enzyme DPP-4 ; (ii) en position 34, la lysine est remplacée par l’arginine (Arg) afin de maintenir un site cible unique pour la fixation de l’acide gras [10].

Figure 1 Structure du sémaglutide

La production commerciale du sémaglutide par Novo Nordisk associe une fermentation recombinante à base de levures à des modifications synthétiques ultérieures permettant d’introduire un tétrapeptide contenant un acide aminé non naturel et une chaîne latérale d’acide gras C18 [11]. L’oligopeptide N-terminal est produit par synthèse peptidique en phase solide (SPPS) [12, 13].

Le tirzépatide est basé sur la structure native du GIP (polypeptide inhibiteur gastrique/polypeptide insulinotrope dépendant du glucose), une hormone incrétine différente du GLP-1. Le tirzépatide comprend 39 acides aminés dans son squelette peptidique et contient également une chaîne d’acide gras, qui permet à la molécule de se lier à l’albumine afin de ralentir son élimination de l’organisme [14].

Figure 2 Structure du tirzépatide

Eli Lilly a fait état d’une « fabrication de tirzépatide à l’échelle du kilogramme selon les BPF, utilisant une approche hybride SPPS/LPPS avec fabrication en continu » [15]. Il y est expliqué que l’utilisation de technologies recombinantes pour produire le tirzépatide et ses fragments est rendue plus difficile par la présence d’acides aminés non naturels (D-Ala et N-Me-Ile) dans le squelette peptidique [16]. La fabrication du tirzépatide fait donc appel à une synthèse chimique utilisant la SPPS.

Qu’est-ce que la synthèse peptidique en phase solide (SPPS) ?

La synthèse peptidique en phase solide (SPPS) est une technique de synthèse dans laquelle des acides aminés sont ajoutés successivement à une chaîne peptidique en croissance, fixée à une résine. Une fois la chaîne terminée, le peptide est clivé de la résine [17].

Figure 3 Processus de synthèse peptidique en phase solide (SPPS) [18]

Les étapes de la SPPS comprennent le couplage, la déprotection, le lavage, le clivage et la purification. Le groupe amino de chaque acide aminé ajouté est temporairement protégé, généralement par un groupe Fmoc, afin d’éviter des réactions indésirables lors du couplage. Comme un acide carboxylique et une amine ne forment généralement pas une liaison amide à une vitesse exploitable sans activation, un réactif de couplage peptidique est utilisé pour générer un intermédiaire réactif qui réagit avec le groupe amino de la chaîne peptidique liée à la résine. Une fois le couplage terminé, le groupe Fmoc est éliminé afin de libérer l’amine pour le cycle suivant.

Le peptide lié à la résine est lavé, puis le cycle est répété afin d’ajouter d’autres acides aminés à la chaîne peptidique. Une fois celle-ci terminée, elle est clivée de la résine. Le peptide brut est ensuite purifié et lyophilisé.

Quels sont les problèmes environnementaux associés à la SPPS ?

Les principaux problèmes environnementaux sont les suivants :

1. Utilisation de solvants : toxicité et quantités utilisées lors de la réaction et de la purification

Toutes ces étapes nécessitent de grandes quantités de solvants, dont certains sont classés comme dangereux ou problématiques par les autorités réglementaires. Selon une estimation du secteur rapportée par Constructive Bio, la synthèse chimique de 1 kg de GLP-1 peut générer environ 14 000 kg de déchets de solvants [19].

Le diméthylformamide (DMF) est le principal solvant utilisé pour la réaction de couplage peptidique, dans laquelle l’acide aminé libre est couplé à la chaîne peptidique en croissance. Il est particulièrement efficace grâce à sa capacité à favoriser le gonflement de la résine ainsi qu’à solubiliser efficacement les matières premières et réactifs concernés, de même que les sous-produits. Cependant, le DMF est reprotoxique et peut également provoquer des lésions hépatiques. Il est identifié comme une substance extrêmement préoccupante (SVHC), et son utilisation a été restreinte par le règlement REACH de l’UE en décembre 2021 [20].

Entre les réactions de couplage peptidique, le peptide lié à la résine doit être lavé pour éliminer les réactifs en excès et les sous-produits. La résine forme un « gâteau » au fond du réacteur et nécessite donc un grand volume de solvant pour la pénétrer et éliminer efficacement les impuretés.

La purification est effectuée par chromatographie à l’aide de grandes quantités d’acétonitrile et d’eau, ce qui génère une empreinte carbone importante.

2. Réactifs problématiques utilisés pour la déprotection du Fmoc et le clivage du peptide

L’élimination du groupe protecteur Fmoc est réalisée à l’aide de pipéridine, qui est corrosive et également toxique pour les organismes aquatiques.

Le clivage de la chaîne peptidique achevée de la résine est réalisé à l’aide d’acide trifluoroacétique (TFA), qui est toxique et classé comme PFAS, ou « polluant éternel ».

3. Agents de couplage peptidique

L’utilisation de quantités stœchiométriques d’agents de couplage peptidique entraîne une faible économie d’atomes. En outre, certains agents de couplage peptidique, tels que les hydroxybenzotriazoles, sont explosifs et peuvent également provoquer des réactions allergiques en raison de leur réactivité avec les protéines humaines.

Existe-t-il des innovations récentes ou en cours visant à atténuer les problèmes liés à la SPPS ?

Les innovations antérieures dans le domaine de la synthèse peptidique durable sont présentées dans des articles de synthèse publiés en 2020 [21] et en 2024 [22]. Une liste non exhaustive des innovations récentes et en cours est présentée ci-dessous :

1. Solvants verts dans la SPPS

L’élimination du DMF de la SPPS constitue une priorité, et de nombreux travaux ont été publiés dans ce domaine [23]. Récemment, en 2024, l’agence suédoise de l’innovation Vinnova a financé un projet mené conjointement par PolyPeptide Group et RG Discovery afin de développer une synthèse peptidique durable sans DMF. Le projet est désormais terminé et, selon la base de données des projets de Vinnova, il aurait démontré que les médicaments GLP-1 peuvent être fabriqués à l’aide de solvants verts [24, 25, 26].

2. SPPS en milieu aqueux

L’utilisation de l’eau comme solvant pour la SPPS a été étudiée [27, 28]. Une étude récente intitulée « Water-based coupling of amino acids for sustainable solid-phase peptide synthesis » a été publiée en février 2026 dans la revue Nature Sustainability [29].

En 2025, Origin Peptides, en collaboration avec le Centre for Process Innovation (CPI), Queen Mary University et New Gradient, a reçu 6,4 millions de livres sterling, auxquels se sont ajoutés 1,3 million de livres provenant de l’industrie, dans le cadre du Sustainable Medicines Manufacturing Grand Challenge d’Innovate UK [30]. La technologie d’Origin Peptides repose sur la synthèse peptidique dans une solution aqueuse en un seul récipient [31]. Ce projet devrait permettre de rendre la production plus rapide, plus respectueuse de l’environnement et nettement moins coûteuse, tout en renforçant la position du Royaume-Uni en tant que leader mondial dans cette catégorie pharmaceutique en forte croissance [32]. Origin Peptides Limited détient trois familles de brevets portant sur la synthèse peptidique [33].

3. Synthèse peptidique en phase liquide assistée par étiquette (LPPS)

La SPPS nécessite de grands volumes de solvants et de réactifs afin de pénétrer le gâteau de résine situé au fond du réacteur. Dans la LPPS assistée par étiquette, la chaîne peptidique en croissance est supportée par une étiquette soluble en solution. Cette approche permet d’atténuer certains de ces problèmes en réduisant les quantités de solvants et de réactifs nécessaires [34]. Plusieurs plateformes ont été proposées [35].

Récemment, CordenPharma a développé une nouvelle étiquette pour la synthèse peptidique en phase liquide, telle que décrite dans la demande de brevet WO2024194387A1. Il y est expliqué que cette étiquette peut être utilisée avec des solvants plus écologiques et en quantités moindres par rapport à la SPPS. En outre, le peptide final ne nécessite pas d’étapes de purification supplémentaires, ce qui permet d’obtenir des rendements plus élevés. Cette approche permet donc une synthèse peptidique plus respectueuse de l’environnement.

En juin 2026, des chercheurs du Richard Payne Group de l’Université de Sydney, en collaboration avec Novo Nordisk, ont présenté une plateforme en phase liquide combinant la synthèse peptidique assistée par étiquette (TAPS) et la ligation d’amides par aryl-sélénoester (ASAL). Cette stratégie permet de coupler des fragments portant des chaînes latérales protégées et des étiquettes sans les excès super-stœchiométriques de réactifs ni les lavages aux solvants toxiques requis par la SPPS [36, 37].

4. Réactifs sans PFAS

En 2024, PolyPeptide Group a publié une méthode de déprotection finale et de clivage du peptide de la résine utilisant HCl/FeCl₃ et AcOH/FeCl₃ comme alternatives viables au TFA ne contenant pas de PFAS [38].

En 2025, Albericio et al. ont publié une méthode de clivage des peptides utilisant de l’acide méthanesulfonique (MSA) à la place du TFA pour la déprotection globale et le clivage du peptide de la résine support solide [39, 40, 41]. Dans l’environnement, le MSA se décompose en produits inoffensifs.

Début 2026, la Pharmaceutical Roundtable du Green Chemistry Institute de l’American Chemical Society (ACS) a annoncé un financement de 80 000 dollars par projet, avec notamment parmi les principaux thèmes de recherche financés « Identification of Alternatives to Trifluoroacetic Acid (TFA) in Peptide Couplings/Cleavages » et « Greening Peptide Production » [42, 43]. Les lignes directrices indiquent que « les méthodes doivent utiliser des solvants considérés comme durables par l’ACS GCI et éviter tout système de solvants ou réactifs fluorés » [44].

5. Nouvelles approches pour le couplage peptidique

L’utilisation d’enzymes comme biocatalyseurs dans la SPPS chimio-enzymatique pour la synthèse de peptides thérapeutiques a déjà été étudiée [45]. Plus récemment, une revue publiée en août 2026 a mis en avant l’utilisation des amide bond synthetases (ABS) et des ligases de type ATP-grasp (AGL), impliquées dans la biosynthèse de produits naturels peptidiques, ainsi que leur utilisation pour la synthèse de peptides d’intérêt thérapeutique [46]. Bien que cette approche n’ait pas encore été appliquée à la fabrication d’un agoniste du GLP-1, elle est prometteuse. Les biocatalyseurs peuvent fonctionner dans des conditions comparativement douces et réduire la dépendance aux réactifs de couplage peptidique stœchiométriques. Toutefois, le bénéfice environnemental global doit être évalué sur l’ensemble du procédé, notamment la production des enzymes, l’utilisation des solvants, la purification, le rendement et le traitement des déchets.

Concernant les développements récents en chimie de synthèse, la demande de brevet WO2026159715A1 décrit un réactif de couplage phosphonium permettant de former des liaisons peptidiques, qui s’est révélé conduire à des rendements plus élevés du produit peptidique souhaité tout en préservant l’intégrité stéréochimique.

6. Bioproduction

En mars 2025, Innovate UK a attribué 913 659 £, par l’intermédiaire du Sustainable Medicines Manufacturing Innovation Programme (SMMIP), à Constructive Bio, en collaboration avec le Centre for Process Innovation (CPI), pour un projet intitulé « The Bio Revolution for weight-loss drugs: Enabling biomanufacturing of blockbuster GLP-1 agonists » [47]. La plateforme de Constructive Bio, publiée dans Nature en 2019 [48], utilise une souche recodée d’E. coli, Syn61, afin d’incorporer des acides aminés non naturels (ou non canoniques) (ncAA) dans des chaînes protéiques et peptidiques uniques. La synthèse totale du sémaglutide et du tirzépatide n’était jusqu’à présent pas possible en raison de la présence d’acides aminés non naturels. L’objectif de ce projet est de démontrer la possibilité de fabriquer des agonistes du GLP-1 par fermentation dans un milieu aqueux, sans recourir à une synthèse chimique utilisant des solvants.

Comment les fabricants de médicaments génériques produisent-ils le sémaglutide ?

Des fabricants de médicaments génériques ont désormais lancé des produits sur les marchés où la protection par brevet du sémaglutide a expiré [49, 50]. Il a été rapporté que du sémaglutide générique destiné au marché canadien est produit à l’aide d’une méthode entièrement synthétique [51].

Plusieurs demandes de brevet ont été déposées concernant la fabrication du sémaglutide [52]. Elles semblent porter principalement sur des approches faisant appel aux méthodes traditionnelles de synthèse peptidique, notamment la SPPS, la LPPS et l’assemblage de fragments peptidiques.

Un procédé de fabrication peut-il simplement être remplacé par un autre ?

En bref, non. Le procédé de fabrication influence les profils d’impuretés, la stabilité et l’immunogénicité, ce qui peut avoir une incidence sur les résultats cliniques. Par conséquent, l’autorisation de versions génériques du sémaglutide exige une démonstration rigoureuse de leur qualité et de leur comparabilité clinique avec l’API d’origine [53].

La FDA et l’EMA ont toutes deux publié des lignes directrices à l’intention de l’industrie soulignant la nécessité que le principe actif à base de peptides soit identique, qu’il soit fabriqué par synthèse chimique ou à l’aide de technologies recombinantes [54].

Toutefois, l’autorisation de médicaments génériques ainsi que le développement de nouveaux agonistes du GLP-1 offrent aux innovateurs la possibilité d’améliorer les procédés de fabrication de ces produits pharmaceutiques.

Au-delà des injections destinées à la perte de poids : les formulations orales

Wegovy® est désormais disponible sous forme de comprimé au Royaume-Uni, après l’autorisation accordée par la MHRA le 11 juin 2026 pour la perte et la gestion du poids [55]. Il contient du sémaglutide, ce qui signifie que la fabrication de l’API peptidique demeure une préoccupation environnementale. La formulation orale nécessite également une dose quotidienne nettement plus élevée, car le sémaglutide est mal absorbé par le tractus gastro-intestinal. En revanche, les comprimés Wegovy® permettent d’éviter les dispositifs d’injection composés de plusieurs matériaux et ne nécessitent pas de stockage réfrigéré.

Les agonistes du GLP-1 à petites molécules pourraient offrir le plus grand potentiel en matière de réduction de l’impact environnemental. En général, les petites molécules présentent une « intensité massique du procédé » (Process Mass Intensity, PMI) beaucoup plus faible que les grandes molécules ou « produits biologiques ». La PMI correspond à la masse totale des matériaux utilisés (matières premières, réactifs et solvants) pour produire une masse donnée de produit. On estime qu’un médicament classique à petite molécule présente une PMI comprise entre 168 et 308 kg de matières utilisées par kg d’API, tandis que les oligonucléotides, qui sont assemblés et purifiés de manière analogue aux peptides, présentent une PMI moyenne de 4 299 kg/kg [56].

L’orforglipron (commercialisé sous le nom de Foundayo) est le premier agoniste du GLP-1 à petite molécule à avoir reçu l’autorisation de la FDA, en avril 2026, puis celle de la MHRA, en août 2026 [57, 58].

Figure 4 Structure de l’orforglipron

Conclusion

L’adoption rapide des agonistes du GLP-1 a apporté des bénéfices importants dans le traitement de l’obésité et du diabète de type 2, mais leur utilisation croissante met davantage en lumière l’impact environnemental de leur fabrication.

Les approches présentées dans cet article montrent que les innovateurs explorent déjà plusieurs voies pour réduire cet impact. Il s’agit notamment de remplacer les solvants dangereux et les réactifs PFAS, de réduire les quantités de solvants utilisées, de développer des méthodes de couplage plus efficaces et d’explorer la fabrication par fermentation. Ces efforts montrent que la performance environnementale devient un axe important de l’innovation dans les procédés pharmaceutiques.

En outre, l’expiration des brevets peut élargir les possibilités de repenser les méthodes de production, car elle permet à un plus grand nombre de fabricants d’entrer sur le marché et de développer leurs propres voies de production commercialement viables pour obtenir le même principe actif. Plutôt que de reproduire exactement le procédé d’origine, les fabricants de génériques peuvent être en mesure de concevoir d’autres stratégies de synthèse, de purification et de mise à l’échelle, à condition que le produit obtenu réponde aux exigences applicables en matière d’identité, de qualité et de comparabilité clinique, et qu’il n’enfreigne aucun droit de propriété intellectuelle encore en vigueur, tel qu’un brevet couvrant un procédé de fabrication dont la durée de protection n’a pas encore expiré.

Une concurrence accrue, associée à la nécessité de produire à moindre coût et en plus grande quantité, pourrait créer à la fois l’incitation et les conditions commerciales nécessaires pour permettre aux procédés plus écologiques de passer de la recherche à une application industrielle. Cela représente une opportunité stratégique pour les innovateurs de créer une propriété intellectuelle de valeur et de différencier leurs capacités de fabrication afin d’acquérir un avantage sur un marché concurrentiel.

Chez HGF, nous comptons des conseils spécialisés dans tous les domaines de la chimie industrielle, dont beaucoup portent un intérêt particulier à la chimie verte. Nous sommes toujours ravis d’accompagner de nouvelles inventions dans le domaine de la chimie verte.

Cet article a été rédigé par Jennifer Carlisle, Senior Patent Attorney.