Le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) naturellement pr\u00e9sent dans l\u2019organisme est une hormone incr\u00e9tine lib\u00e9r\u00e9e par l\u2019intestin apr\u00e8s un repas. Il se lie aux r\u00e9cepteurs du GLP-1 afin de stimuler la s\u00e9cr\u00e9tion d\u2019insuline d\u00e9pendante du glucose, de supprimer la s\u00e9cr\u00e9tion de glucagon lorsque la glyc\u00e9mie est \u00e9lev\u00e9e, de ralentir la vidange gastrique et de favoriser la sati\u00e9t\u00e9. Toutefois, le GLP-1 a une dur\u00e9e de vie tr\u00e8s courte dans l\u2019organisme, avec une demi-vie d\u2019environ 2 minutes.<\/p>\n
Le s\u00e9maglutide, principe actif de Wegovy\u00ae et d\u2019Ozempic\u00ae, est un analogue modifi\u00e9 du GLP-1 naturellement pr\u00e9sent dans l\u2019organisme. Il reproduit l\u2019action du GLP-1 en se liant \u00e0 son r\u00e9cepteur, ce qui contribue \u00e0 r\u00e9duire la glyc\u00e9mie et l\u2019app\u00e9tit. Le s\u00e9maglutide a \u00e9t\u00e9 con\u00e7u pour pr\u00e9senter une demi-vie nettement plus longue que celle du GLP-1 naturel, permettant ainsi une administration hebdomadaire [1].<\/p>\n
Il a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 que plus de 150 candidats GLP-1 se trouvent actuellement \u00e0 diff\u00e9rents stades de d\u00e9veloppement [2]. Selon certaines pr\u00e9visions, le march\u00e9 mondial des incr\u00e9tines, qui inclut les GLP-1, devrait atteindre 200 milliards de dollars d\u2019ici 2030 [3].<\/p>\n
Quels sont les principaux acteurs du march\u00e9 des agonistes du GLP-1 ?<\/strong><\/p>\n Le march\u00e9 des agonistes du GLP-1 est domin\u00e9 par deux soci\u00e9t\u00e9s : Novo Nordisk (Wegovy\u00ae et Ozempic\u00ae) et Eli Lilly (Mounjaro\u00ae).<\/p>\n Le s\u00e9maglutide (Ozempic\u00ae) a \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 par la Food and Drug Administration (FDA) am\u00e9ricaine en d\u00e9cembre 2017 et par l\u2019Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments (EMA) en f\u00e9vrier 2018 pour le traitement du diab\u00e8te de type 2. Par la suite, le s\u00e9maglutide a \u00e9galement \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 pour la gestion du poids chez les adultes souffrant d\u2019ob\u00e9sit\u00e9 ou de surpoids associ\u00e9 \u00e0 des comorbidit\u00e9s (Wegovy\u00ae), par la FDA en juin 2021 et par l\u2019EMA en janvier 2022 [4].<\/p>\n Mounjaro\u00ae a obtenu l\u2019autorisation de la FDA en mai 2022 pour le traitement du diab\u00e8te de type 2. Le tirz\u00e9patide, principe actif de Mounjaro\u00ae commercialis\u00e9 par Eli Lilly, a ensuite \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9 par la FDA pour la gestion chronique du poids en novembre 2023 sous la marque distincte Zepbound\u00ae [5]. Dans l\u2019Union europ\u00e9enne, l\u2019indication de Mounjaro\u00ae a \u00e9t\u00e9 \u00e9tendue \u00e0 la gestion du poids en 2024 [6].<\/p>\n Quand les brevets expirent-ils ?<\/strong><\/p>\n Pour Eli Lilly, le tirz\u00e9patide est prot\u00e9g\u00e9 par des brevets nationaux issus de WO2016111971A1. Les membres de cette famille de brevets doivent expirer en 2036, bien que des prolongations de protection puissent \u00eatre demand\u00e9es. Au Royaume-Uni, par exemple, un certificat compl\u00e9mentaire de protection (CCP) prolonge la protection jusqu\u2019en septembre 2037 [7].<\/p>\n Pour Novo Nordisk, le s\u00e9maglutide est prot\u00e9g\u00e9 par des brevets nationaux issus de WO2006097537A2. Bien que la dur\u00e9e normale des membres de cette famille de brevets ait pris fin en 2026, des protections compl\u00e9mentaires, des ajustements de dur\u00e9e de brevet et d\u2019autres droits s\u2019appliquent sur plusieurs march\u00e9s importants. Aux \u00c9tats-Unis, les brevets r\u00e9pertori\u00e9s et les ajustements de dur\u00e9e de brevet devraient maintenir une protection pertinente jusque dans les ann\u00e9es 2030. Au Royaume-Uni, le CCP SPC\/GB18\/023 assure une protection sp\u00e9cifique au produit pour le s\u00e9maglutide jusqu\u2019en mars 2031 [8].<\/p>\n En 2026, la protection conf\u00e9r\u00e9e par les brevets portant sur le compos\u00e9 s\u00e9maglutide a expir\u00e9 ou cess\u00e9 dans plusieurs grands march\u00e9s, notamment au Br\u00e9sil, au Canada, en Chine et en Inde, m\u00eame si les dates pertinentes et l\u2019effet des brevets secondaires varient selon les juridictions. Cela a permis l\u2019entr\u00e9e de m\u00e9dicaments g\u00e9n\u00e9riques sur certains de ces march\u00e9s.<\/p>\n Quel est l\u2019impact environnemental des injections destin\u00e9es \u00e0 la perte de poids ?<\/strong><\/p>\n La popularit\u00e9 croissante de ces injections et la baisse in\u00e9vitable du prix li\u00e9e \u00e0 l\u2019arriv\u00e9e du s\u00e9maglutide g\u00e9n\u00e9rique risquent d\u2019accentuer l\u2019impact environnemental associ\u00e9 \u00e0 leur fabrication.<\/p>\n L\u2019un des principaux probl\u00e8mes environnementaux li\u00e9s aux injections destin\u00e9es \u00e0 la perte de poids concerne le dispositif lui-m\u00eame. Les stylos injecteurs pr\u00e9remplis sont compos\u00e9s de plusieurs mat\u00e9riaux, notamment du verre, du plastique et du m\u00e9tal. Novo Nordisk dispose d\u2019un programme sp\u00e9cialis\u00e9 appel\u00e9 ReMed\u2122 afin de recycler les importantes quantit\u00e9s de d\u00e9chets g\u00e9n\u00e9r\u00e9es par ces stylos, qui seraient autrement mises en d\u00e9charge ou incin\u00e9r\u00e9es [9].<\/p>\n La logistique n\u00e9cessaire pour acheminer les m\u00e9dicaments prescrits jusqu\u2019\u00e0 l\u2019utilisateur final constitue un autre probl\u00e8me. Les stylos injecteurs non ouverts doivent \u00eatre transport\u00e9s et stock\u00e9s dans des conditions strictes de cha\u00eene du froid, \u00e0 l\u2019aide d\u2019emballages isolants \u00e0 temp\u00e9rature contr\u00f4l\u00e9e et de blocs r\u00e9frig\u00e9rants permettant de maintenir le m\u00e9dicament entre 2 \u00b0C et 8 \u00b0C. En termes d\u2019\u00e9nergie et d\u2019emballage, cela a un impact environnemental plus important qu\u2019un transport \u00e0 temp\u00e9rature ambiante.<\/p>\n Toutefois, on peut consid\u00e9rer que l\u2019impact environnemental le plus important provient de la fabrication du principe actif pharmaceutique (API) lui-m\u00eame.<\/p>\n Comment le principe actif pharmaceutique (API) est-il fabriqu\u00e9 ?<\/strong><\/p>\n Le s\u00e9maglutide et le tirz\u00e9patide sont tous deux des peptides lin\u00e9aires synth\u00e9tiques. Novo Nordisk et Eli Lilly utilisent toutefois des approches de fabrication diff\u00e9rentes.<\/p>\n Le s\u00e9maglutide est constitu\u00e9 d\u2019un squelette peptidique de 31 acides amin\u00e9s, auquel sont rattach\u00e9es une cha\u00eene d\u2019acide gras et des cha\u00eenes de liaison en position 26. Dans le squelette peptidique, deux acides amin\u00e9s de la structure naturelle du GLP-1 sont remplac\u00e9s : (i) en position 8, l\u2019alanine est remplac\u00e9e par l\u2019acide \u03b1-aminoisobutyrique (Aib), ce qui emp\u00eache la d\u00e9gradation par l\u2019enzyme DPP-4 ; (ii) en position 34, la lysine est remplac\u00e9e par l\u2019arginine (Arg) afin de maintenir un site cible unique pour la fixation de l\u2019acide gras [10].<\/p>\n Figure 1<\/strong> Structure du s\u00e9maglutide<\/p>\n La production commerciale du s\u00e9maglutide par Novo Nordisk associe une fermentation recombinante \u00e0 base de levures \u00e0 des modifications synth\u00e9tiques ult\u00e9rieures permettant d\u2019introduire un t\u00e9trapeptide contenant un acide amin\u00e9 non naturel et une cha\u00eene lat\u00e9rale d\u2019acide gras C18 [11]. L\u2019oligopeptide N-terminal est produit par synth\u00e8se peptidique en phase solide (SPPS) [12, 13].<\/p>\n Le tirz\u00e9patide est bas\u00e9 sur la structure native du GIP (polypeptide inhibiteur gastrique\/polypeptide insulinotrope d\u00e9pendant du glucose), une hormone incr\u00e9tine diff\u00e9rente du GLP-1. Le tirz\u00e9patide comprend 39 acides amin\u00e9s dans son squelette peptidique et contient \u00e9galement une cha\u00eene d\u2019acide gras, qui permet \u00e0 la mol\u00e9cule de se lier \u00e0 l\u2019albumine afin de ralentir son \u00e9limination de l\u2019organisme [14].<\/p>\n Figure 2<\/strong> Structure du tirz\u00e9patide<\/p>\n Eli Lilly a fait \u00e9tat d\u2019une \u00ab fabrication de tirz\u00e9patide \u00e0 l\u2019\u00e9chelle du kilogramme selon les BPF, utilisant une approche hybride SPPS\/LPPS avec fabrication en continu<\/em> \u00bb [15]. Il y est expliqu\u00e9 que l\u2019utilisation de technologies recombinantes pour produire le tirz\u00e9patide et ses fragments est rendue plus difficile par la pr\u00e9sence d\u2019acides amin\u00e9s non naturels (D-Ala et N-Me-Ile) dans le squelette peptidique [16]. La fabrication du tirz\u00e9patide fait donc appel \u00e0 une synth\u00e8se chimique utilisant la SPPS.<\/p>\n Qu\u2019est-ce que la synth\u00e8se peptidique en phase solide (SPPS) ?<\/strong><\/p>\n La synth\u00e8se peptidique en phase solide (SPPS) est une technique de synth\u00e8se dans laquelle des acides amin\u00e9s sont ajout\u00e9s successivement \u00e0 une cha\u00eene peptidique en croissance, fix\u00e9e \u00e0 une r\u00e9sine. Une fois la cha\u00eene termin\u00e9e, le peptide est cliv\u00e9 de la r\u00e9sine [17].<\/p>\n Figure 3<\/strong> Processus de synth\u00e8se peptidique en phase solide (SPPS) [18]<\/p>\n Les \u00e9tapes de la SPPS comprennent le couplage, la d\u00e9protection, le lavage, le clivage et la purification. Le groupe amino de chaque acide amin\u00e9 ajout\u00e9 est temporairement prot\u00e9g\u00e9, g\u00e9n\u00e9ralement par un groupe Fmoc, afin d\u2019\u00e9viter des r\u00e9actions ind\u00e9sirables lors du couplage. Comme un acide carboxylique et une amine ne forment g\u00e9n\u00e9ralement pas une liaison amide \u00e0 une vitesse exploitable sans activation, un r\u00e9actif de couplage peptidique est utilis\u00e9 pour g\u00e9n\u00e9rer un interm\u00e9diaire r\u00e9actif qui r\u00e9agit avec le groupe amino de la cha\u00eene peptidique li\u00e9e \u00e0 la r\u00e9sine. Une fois le couplage termin\u00e9, le groupe Fmoc est \u00e9limin\u00e9 afin de lib\u00e9rer l\u2019amine pour le cycle suivant.<\/p>\n Le peptide li\u00e9 \u00e0 la r\u00e9sine est lav\u00e9, puis le cycle est r\u00e9p\u00e9t\u00e9 afin d\u2019ajouter d\u2019autres acides amin\u00e9s \u00e0 la cha\u00eene peptidique. Une fois celle-ci termin\u00e9e, elle est cliv\u00e9e de la r\u00e9sine. Le peptide brut est ensuite purifi\u00e9 et lyophilis\u00e9.<\/p>\n Quels sont les probl\u00e8mes environnementaux associ\u00e9s \u00e0 la SPPS ?<\/strong><\/p>\n Les principaux probl\u00e8mes environnementaux sont les suivants :<\/p>\n Toutes ces \u00e9tapes n\u00e9cessitent de grandes quantit\u00e9s de solvants, dont certains sont class\u00e9s comme dangereux ou probl\u00e9matiques par les autorit\u00e9s r\u00e9glementaires. Selon une estimation du secteur rapport\u00e9e par Constructive Bio, la synth\u00e8se chimique de 1 kg de GLP-1 peut g\u00e9n\u00e9rer environ 14 000 kg de d\u00e9chets de solvants [19].<\/p>\n Le dim\u00e9thylformamide (DMF) est le principal solvant utilis\u00e9 pour la r\u00e9action de couplage peptidique, dans laquelle l\u2019acide amin\u00e9 libre est coupl\u00e9 \u00e0 la cha\u00eene peptidique en croissance. Il est particuli\u00e8rement efficace gr\u00e2ce \u00e0 sa capacit\u00e9 \u00e0 favoriser le gonflement de la r\u00e9sine ainsi qu\u2019\u00e0 solubiliser efficacement les mati\u00e8res premi\u00e8res et r\u00e9actifs concern\u00e9s, de m\u00eame que les sous-produits. Cependant, le DMF est reprotoxique et peut \u00e9galement provoquer des l\u00e9sions h\u00e9patiques. Il est identifi\u00e9 comme une substance extr\u00eamement pr\u00e9occupante (SVHC), et son utilisation a \u00e9t\u00e9 restreinte par le r\u00e8glement REACH de l\u2019UE en d\u00e9cembre 2021 [20].<\/p>\n Entre les r\u00e9actions de couplage peptidique, le peptide li\u00e9 \u00e0 la r\u00e9sine doit \u00eatre lav\u00e9 pour \u00e9liminer les r\u00e9actifs en exc\u00e8s et les sous-produits. La r\u00e9sine forme un \u00ab g\u00e2teau \u00bb au fond du r\u00e9acteur et n\u00e9cessite donc un grand volume de solvant pour la p\u00e9n\u00e9trer et \u00e9liminer efficacement les impuret\u00e9s.<\/p>\n La purification est effectu\u00e9e par chromatographie \u00e0 l\u2019aide de grandes quantit\u00e9s d\u2019ac\u00e9tonitrile et d\u2019eau, ce qui g\u00e9n\u00e8re une empreinte carbone importante.<\/p>\n L\u2019\u00e9limination du groupe protecteur Fmoc est r\u00e9alis\u00e9e \u00e0 l\u2019aide de pip\u00e9ridine, qui est corrosive et \u00e9galement toxique pour les organismes aquatiques.<\/p>\n Le clivage de la cha\u00eene peptidique achev\u00e9e de la r\u00e9sine est r\u00e9alis\u00e9 \u00e0 l\u2019aide d\u2019acide trifluoroac\u00e9tique (TFA), qui est toxique et class\u00e9 comme PFAS, ou \u00ab polluant \u00e9ternel \u00bb.<\/p>\n L\u2019utilisation de quantit\u00e9s st\u0153chiom\u00e9triques d\u2019agents de couplage peptidique entra\u00eene une faible \u00e9conomie d\u2019atomes. En outre, certains agents de couplage peptidique, tels que les hydroxybenzotriazoles, sont explosifs et peuvent \u00e9galement provoquer des r\u00e9actions allergiques en raison de leur r\u00e9activit\u00e9 avec les prot\u00e9ines humaines.<\/p>\n Existe-t-il des innovations r\u00e9centes ou en cours visant \u00e0 att\u00e9nuer les probl\u00e8mes li\u00e9s \u00e0 la SPPS ?<\/strong><\/p>\n Les innovations ant\u00e9rieures dans le domaine de la synth\u00e8se peptidique durable sont pr\u00e9sent\u00e9es dans des articles de synth\u00e8se publi\u00e9s en 2020 [21] et en 2024 [22]. Une liste non exhaustive des innovations r\u00e9centes et en cours est pr\u00e9sent\u00e9e ci-dessous :<\/p>\n L\u2019\u00e9limination du DMF de la SPPS constitue une priorit\u00e9, et de nombreux travaux ont \u00e9t\u00e9 publi\u00e9s dans ce domaine [23]. R\u00e9cemment, en 2024, l\u2019agence su\u00e9doise de l\u2019innovation Vinnova a financ\u00e9 un projet men\u00e9 conjointement par PolyPeptide Group et RG Discovery afin de d\u00e9velopper une synth\u00e8se peptidique durable sans DMF. Le projet est d\u00e9sormais termin\u00e9 et, selon la base de donn\u00e9es des projets de Vinnova, il aurait d\u00e9montr\u00e9 que les m\u00e9dicaments GLP-1 peuvent \u00eatre fabriqu\u00e9s \u00e0 l\u2019aide de solvants verts [24, 25, 26].<\/p>\n L\u2019utilisation de l\u2019eau comme solvant pour la SPPS a \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e [27, 28]. Une \u00e9tude r\u00e9cente intitul\u00e9e \u00ab Water-based coupling of amino acids for sustainable solid-phase peptide synthesis<\/em> \u00bb a \u00e9t\u00e9 publi\u00e9e en f\u00e9vrier 2026 dans la revue Nature Sustainability [29].<\/p>\n En 2025, Origin Peptides, en collaboration avec le Centre for Process Innovation (CPI), Queen Mary University et New Gradient, a re\u00e7u 6,4 millions de livres sterling, auxquels se sont ajout\u00e9s 1,3 million de livres provenant de l\u2019industrie, dans le cadre du Sustainable Medicines Manufacturing Grand Challenge d\u2019Innovate UK [30]. La technologie d\u2019Origin Peptides repose sur la synth\u00e8se peptidique dans une solution aqueuse en un seul r\u00e9cipient [31]. Ce projet devrait permettre de rendre la production plus rapide, plus respectueuse de l\u2019environnement et nettement moins co\u00fbteuse, tout en renfor\u00e7ant la position du Royaume-Uni en tant que leader mondial dans cette cat\u00e9gorie pharmaceutique en forte croissance [32]. Origin Peptides Limited d\u00e9tient trois familles de brevets portant sur la synth\u00e8se peptidique [33].<\/p>\n La SPPS n\u00e9cessite de grands volumes de solvants et de r\u00e9actifs afin de p\u00e9n\u00e9trer le g\u00e2teau de r\u00e9sine situ\u00e9 au fond du r\u00e9acteur. Dans la LPPS assist\u00e9e par \u00e9tiquette, la cha\u00eene peptidique en croissance est support\u00e9e par une \u00e9tiquette soluble en solution. Cette approche permet d\u2019att\u00e9nuer certains de ces probl\u00e8mes en r\u00e9duisant les quantit\u00e9s de solvants et de r\u00e9actifs n\u00e9cessaires [34]. Plusieurs plateformes ont \u00e9t\u00e9 propos\u00e9es [35].<\/p>\n R\u00e9cemment, CordenPharma a d\u00e9velopp\u00e9 une nouvelle \u00e9tiquette pour la synth\u00e8se peptidique en phase liquide, telle que d\u00e9crite dans la demande de brevet WO2024194387A1. Il y est expliqu\u00e9 que cette \u00e9tiquette peut \u00eatre utilis\u00e9e avec des solvants plus \u00e9cologiques et en quantit\u00e9s moindres par rapport \u00e0 la SPPS. En outre, le peptide final ne n\u00e9cessite pas d\u2019\u00e9tapes de purification suppl\u00e9mentaires, ce qui permet d\u2019obtenir des rendements plus \u00e9lev\u00e9s. Cette approche permet donc une synth\u00e8se peptidique plus respectueuse de l\u2019environnement.<\/p>\n En juin 2026, des chercheurs du Richard Payne Group de l\u2019Universit\u00e9 de Sydney, en collaboration avec Novo Nordisk, ont pr\u00e9sent\u00e9 une plateforme en phase liquide combinant la synth\u00e8se peptidique assist\u00e9e par \u00e9tiquette (TAPS) et la ligation d\u2019amides par aryl-s\u00e9l\u00e9noester (ASAL). Cette strat\u00e9gie permet de coupler des fragments portant des cha\u00eenes lat\u00e9rales prot\u00e9g\u00e9es et des \u00e9tiquettes sans les exc\u00e8s super-st\u0153chiom\u00e9triques de r\u00e9actifs ni les lavages aux solvants toxiques requis par la SPPS [36, 37].<\/p>\n En 2024, PolyPeptide Group a publi\u00e9 une m\u00e9thode de d\u00e9protection finale et de clivage du peptide de la r\u00e9sine utilisant HCl\/FeCl\u2083 et AcOH\/FeCl\u2083 comme alternatives viables au TFA ne contenant pas de PFAS [38].<\/p>\n En 2025, Albericio et al. ont publi\u00e9 une m\u00e9thode de clivage des peptides utilisant de l\u2019acide m\u00e9thanesulfonique (MSA) \u00e0 la place du TFA pour la d\u00e9protection globale et le clivage du peptide de la r\u00e9sine support solide [39, 40, 41]. Dans l\u2019environnement, le MSA se d\u00e9compose en produits inoffensifs.<\/p>\n D\u00e9but 2026, la Pharmaceutical Roundtable du Green Chemistry Institute de l\u2019American Chemical Society (ACS) a annonc\u00e9 un financement de 80 000 dollars par projet, avec notamment parmi les principaux th\u00e8mes de recherche financ\u00e9s \u00ab Identification of Alternatives to Trifluoroacetic Acid (TFA) in Peptide Couplings\/Cleavages \u00bb et \u00ab Greening Peptide Production \u00bb [42, 43]. Les lignes directrices indiquent que \u00ab les m\u00e9thodes doivent utiliser des solvants consid\u00e9r\u00e9s comme durables par l\u2019ACS GCI et \u00e9viter tout syst\u00e8me de solvants ou r\u00e9actifs fluor\u00e9s \u00bb [44].<\/p>\n L\u2019utilisation d\u2019enzymes comme biocatalyseurs dans la SPPS chimio-enzymatique pour la synth\u00e8se de peptides th\u00e9rapeutiques a d\u00e9j\u00e0 \u00e9t\u00e9 \u00e9tudi\u00e9e [45]. Plus r\u00e9cemment, une revue publi\u00e9e en ao\u00fbt 2026 a mis en avant l\u2019utilisation des amide bond synthetases (ABS) et des ligases de type ATP-grasp (AGL), impliqu\u00e9es dans la biosynth\u00e8se de produits naturels peptidiques, ainsi que leur utilisation pour la synth\u00e8se de peptides d\u2019int\u00e9r\u00eat th\u00e9rapeutique [46]. Bien que cette approche n\u2019ait pas encore \u00e9t\u00e9 appliqu\u00e9e \u00e0 la fabrication d\u2019un agoniste du GLP-1, elle est prometteuse. Les biocatalyseurs peuvent fonctionner dans des conditions comparativement douces et r\u00e9duire la d\u00e9pendance aux r\u00e9actifs de couplage peptidique st\u0153chiom\u00e9triques. Toutefois, le b\u00e9n\u00e9fice environnemental global doit \u00eatre \u00e9valu\u00e9 sur l\u2019ensemble du proc\u00e9d\u00e9, notamment la production des enzymes, l\u2019utilisation des solvants, la purification, le rendement et le traitement des d\u00e9chets.<\/p>\n Concernant les d\u00e9veloppements r\u00e9cents en chimie de synth\u00e8se, la demande de brevet WO2026159715A1 d\u00e9crit un r\u00e9actif de couplage phosphonium permettant de former des liaisons peptidiques, qui s\u2019est r\u00e9v\u00e9l\u00e9 conduire \u00e0 des rendements plus \u00e9lev\u00e9s du produit peptidique souhait\u00e9 tout en pr\u00e9servant l\u2019int\u00e9grit\u00e9 st\u00e9r\u00e9ochimique.<\/p>\n En mars 2025, Innovate UK a attribu\u00e9 913 659 \u00a3, par l\u2019interm\u00e9diaire du Sustainable Medicines Manufacturing Innovation Programme (SMMIP), \u00e0 Constructive Bio, en collaboration avec le Centre for Process Innovation (CPI), pour un projet intitul\u00e9 \u00ab The Bio Revolution for weight-loss drugs: Enabling biomanufacturing of blockbuster GLP-1 agonists<\/em> \u00bb [47]. La plateforme de Constructive Bio, publi\u00e9e dans Nature en 2019 [48], utilise une souche recod\u00e9e d\u2019E. coli, Syn61, afin d\u2019incorporer des acides amin\u00e9s non naturels (ou non canoniques) (ncAA) dans des cha\u00eenes prot\u00e9iques et peptidiques uniques. La synth\u00e8se totale du s\u00e9maglutide et du tirz\u00e9patide n\u2019\u00e9tait jusqu\u2019\u00e0 pr\u00e9sent pas possible en raison de la pr\u00e9sence d\u2019acides amin\u00e9s non naturels. L\u2019objectif de ce projet est de d\u00e9montrer la possibilit\u00e9 de fabriquer des agonistes du GLP-1 par fermentation dans un milieu aqueux, sans recourir \u00e0 une synth\u00e8se chimique utilisant des solvants.<\/p>\n Comment les fabricants de m\u00e9dicaments g\u00e9n\u00e9riques produisent-ils le s\u00e9maglutide ?<\/strong><\/p>\n Des fabricants de m\u00e9dicaments g\u00e9n\u00e9riques ont d\u00e9sormais lanc\u00e9 des produits sur les march\u00e9s o\u00f9 la protection par brevet du s\u00e9maglutide a expir\u00e9 [49, 50]. Il a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 que du s\u00e9maglutide g\u00e9n\u00e9rique destin\u00e9 au march\u00e9 canadien est produit \u00e0 l\u2019aide d\u2019une m\u00e9thode enti\u00e8rement synth\u00e9tique [51].<\/p>\n Plusieurs demandes de brevet ont \u00e9t\u00e9 d\u00e9pos\u00e9es concernant la fabrication du s\u00e9maglutide [52]. Elles semblent porter principalement sur des approches faisant appel aux m\u00e9thodes traditionnelles de synth\u00e8se peptidique, notamment la SPPS, la LPPS et l\u2019assemblage de fragments peptidiques.<\/p>\n Un proc\u00e9d\u00e9 de fabrication peut-il simplement \u00eatre remplac\u00e9 par un autre ?<\/strong><\/p>\n En bref, non. Le proc\u00e9d\u00e9 de fabrication influence les profils d\u2019impuret\u00e9s, la stabilit\u00e9 et l\u2019immunog\u00e9nicit\u00e9, ce qui peut avoir une incidence sur les r\u00e9sultats cliniques. Par cons\u00e9quent, l\u2019autorisation de versions g\u00e9n\u00e9riques du s\u00e9maglutide exige une d\u00e9monstration rigoureuse de leur qualit\u00e9 et de leur comparabilit\u00e9 clinique avec l\u2019API d\u2019origine [53].<\/p>\n La FDA et l\u2019EMA ont toutes deux publi\u00e9 des lignes directrices \u00e0 l\u2019intention de l\u2019industrie soulignant la n\u00e9cessit\u00e9 que le principe actif \u00e0 base de peptides soit identique, qu\u2019il soit fabriqu\u00e9 par synth\u00e8se chimique ou \u00e0 l\u2019aide de technologies recombinantes [54].<\/p>\n Toutefois, l\u2019autorisation de m\u00e9dicaments g\u00e9n\u00e9riques ainsi que le d\u00e9veloppement de nouveaux agonistes du GLP-1 offrent aux innovateurs la possibilit\u00e9 d\u2019am\u00e9liorer les proc\u00e9d\u00e9s de fabrication de ces produits pharmaceutiques.<\/p>\n Au-del\u00e0 des injections destin\u00e9es \u00e0 la perte de poids : les formulations orales<\/strong><\/p>\n Wegovy\u00ae est d\u00e9sormais disponible sous forme de comprim\u00e9 au Royaume-Uni, apr\u00e8s l\u2019autorisation accord\u00e9e par la MHRA le 11 juin 2026 pour la perte et la gestion du poids [55]. Il contient du s\u00e9maglutide, ce qui signifie que la fabrication de l\u2019API peptidique demeure une pr\u00e9occupation environnementale. La formulation orale n\u00e9cessite \u00e9galement une dose quotidienne nettement plus \u00e9lev\u00e9e, car le s\u00e9maglutide est mal absorb\u00e9 par le tractus gastro-intestinal. En revanche, les comprim\u00e9s Wegovy\u00ae permettent d\u2019\u00e9viter les dispositifs d\u2019injection compos\u00e9s de plusieurs mat\u00e9riaux et ne n\u00e9cessitent pas de stockage r\u00e9frig\u00e9r\u00e9.<\/p>\n Les agonistes du GLP-1 \u00e0 petites mol\u00e9cules pourraient offrir le plus grand potentiel en mati\u00e8re de r\u00e9duction de l\u2019impact environnemental. En g\u00e9n\u00e9ral, les petites mol\u00e9cules pr\u00e9sentent une \u00ab intensit\u00e9 massique du proc\u00e9d\u00e9 \u00bb (Process Mass Intensity, PMI) beaucoup plus faible que les grandes mol\u00e9cules ou \u00ab produits biologiques \u00bb. La PMI correspond \u00e0 la masse totale des mat\u00e9riaux utilis\u00e9s (mati\u00e8res premi\u00e8res, r\u00e9actifs et solvants) pour produire une masse donn\u00e9e de produit. On estime qu\u2019un m\u00e9dicament classique \u00e0 petite mol\u00e9cule pr\u00e9sente une PMI comprise entre 168 et 308 kg de mati\u00e8res utilis\u00e9es par kg d\u2019API, tandis que les oligonucl\u00e9otides, qui sont assembl\u00e9s et purifi\u00e9s de mani\u00e8re analogue aux peptides, pr\u00e9sentent une PMI moyenne de 4 299 kg\/kg [56].<\/p>\n L\u2019orforglipron (commercialis\u00e9 sous le nom de Foundayo) est le premier agoniste du GLP-1 \u00e0 petite mol\u00e9cule \u00e0 avoir re\u00e7u l\u2019autorisation de la FDA, en avril 2026, puis celle de la MHRA, en ao\u00fbt 2026 [57, 58].<\/p>\n Figure 4<\/strong> Structure de l\u2019orforglipron<\/p>\n Conclusion<\/strong><\/p>\n L\u2019adoption rapide des agonistes du GLP-1 a apport\u00e9 des b\u00e9n\u00e9fices importants dans le traitement de l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 et du diab\u00e8te de type 2, mais leur utilisation croissante met davantage en lumi\u00e8re l\u2019impact environnemental de leur fabrication.<\/p>\n Les approches pr\u00e9sent\u00e9es dans cet article montrent que les innovateurs explorent d\u00e9j\u00e0 plusieurs voies pour r\u00e9duire cet impact. Il s\u2019agit notamment de remplacer les solvants dangereux et les r\u00e9actifs PFAS, de r\u00e9duire les quantit\u00e9s de solvants utilis\u00e9es, de d\u00e9velopper des m\u00e9thodes de couplage plus efficaces et d\u2019explorer la fabrication par fermentation. Ces efforts montrent que la performance environnementale devient un axe important de l\u2019innovation dans les proc\u00e9d\u00e9s pharmaceutiques.<\/p>\n En outre, l\u2019expiration des brevets peut \u00e9largir les possibilit\u00e9s de repenser les m\u00e9thodes de production, car elle permet \u00e0 un plus grand nombre de fabricants d\u2019entrer sur le march\u00e9 et de d\u00e9velopper leurs propres voies de production commercialement viables pour obtenir le m\u00eame principe actif. Plut\u00f4t que de reproduire exactement le proc\u00e9d\u00e9 d\u2019origine, les fabricants de g\u00e9n\u00e9riques peuvent \u00eatre en mesure de concevoir d\u2019autres strat\u00e9gies de synth\u00e8se, de purification et de mise \u00e0 l\u2019\u00e9chelle, \u00e0 condition que le produit obtenu r\u00e9ponde aux exigences applicables en mati\u00e8re d\u2019identit\u00e9, de qualit\u00e9 et de comparabilit\u00e9 clinique, et qu\u2019il n\u2019enfreigne aucun droit de propri\u00e9t\u00e9 intellectuelle encore en vigueur, tel qu\u2019un brevet couvrant un proc\u00e9d\u00e9 de fabrication dont la dur\u00e9e de protection n\u2019a pas encore expir\u00e9.<\/p>\n Une concurrence accrue, associ\u00e9e \u00e0 la n\u00e9cessit\u00e9 de produire \u00e0 moindre co\u00fbt et en plus grande quantit\u00e9, pourrait cr\u00e9er \u00e0 la fois l\u2019incitation et les conditions commerciales n\u00e9cessaires pour permettre aux proc\u00e9d\u00e9s plus \u00e9cologiques de passer de la recherche \u00e0 une application industrielle. Cela repr\u00e9sente une opportunit\u00e9 strat\u00e9gique pour les innovateurs de cr\u00e9er une propri\u00e9t\u00e9 intellectuelle de valeur et de diff\u00e9rencier leurs capacit\u00e9s de fabrication afin d\u2019acqu\u00e9rir un avantage sur un march\u00e9 concurrentiel.<\/p>\n Chez HGF, nous comptons des conseils sp\u00e9cialis\u00e9s dans tous les domaines de la chimie industrielle, dont beaucoup portent un int\u00e9r\u00eat particulier \u00e0 la chimie verte. Nous sommes toujours ravis d\u2019accompagner de nouvelles inventions dans le domaine de la chimie verte.<\/p>\n Cet article a \u00e9t\u00e9 r\u00e9dig\u00e9 par Jennifer Carlisle, Senior Patent Attorney<\/strong>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Les agonistes du GLP-1 ont rapidement transform\u00e9 le traitement de l\u2019ob\u00e9sit\u00e9 et du diab\u00e8te de type 2, des produits tels que Wegovy\u00ae, Ozempic\u00ae et Mounjaro\u00ae \u00e9tant devenus parmi les m\u00e9dicaments …<\/p>\n","protected":false},"author":643,"featured_media":9004111222146160,"comment_status":"closed","ping_status":"closed","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"_acf_changed":false,"footnotes":""},"categories":[536,517],"tags":[],"class_list":["post-9004111222146155","post","type-post","status-publish","format-standard","has-post-thumbnail","hentry","category-articles","category-centre-de-connaissances","sector-produits-pharmaceutiques","service-brevets","sector_groups-chimie"],"acf":[],"yoast_head":"\n![\"\"](\"https:\/\/img.hgf.com\/spio\/ret_img+q_cdnize+to_auto+s_webp:avif\/www.hgf.com\/wp-content\/uploads\/2026\/10\/Picture3-300x79.png\")
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