Dans un nouveau renvoi pr\u00e9judiciel (C\u2011262\/26), la Cour de justice de l\u2019Union europ\u00e9enne est appel\u00e9e \u00e0 d\u00e9terminer si un m\u00e9dicament ayant obtenu une autorisation de mise sur le march\u00e9 (AMM) en monoth\u00e9rapie, mais dont l\u2019\u00e9tiquetage comporte des instructions pr\u00e9voyant sa prise en association avec un autre m\u00e9dicament (ce que l\u2019on appelle une \u00ab combinaison libre \u00bb), peut b\u00e9n\u00e9ficier d\u2019une protection par certificat compl\u00e9mentaire de protection (CCP) en tant que combinaison de principes actifs dans l\u2019UE. Cette d\u00e9cision pourrait mettre fin \u00e0 plus d\u2019une d\u00e9cennie d\u2019incertitude dans ce domaine et influencer la strat\u00e9gie r\u00e9glementaire de l\u2019industrie pharmaceutique europ\u00e9enne en mati\u00e8re de produits combin\u00e9s.<\/p>\n
Contexte \u2013 combinaisons \u00ab fixes \u00bb et \u00ab libres \u00bb<\/strong><\/p>\n Bien qu\u2019une grande partie de la recherche pharmaceutique vise \u00e0 mettre sur le march\u00e9 de nouveaux m\u00e9dicaments, une part importante est \u00e9galement consacr\u00e9e aux associations de m\u00e9dicaments d\u00e9j\u00e0 connus. Les avantages des associations th\u00e9rapeutiques sont nombreux et bien \u00e9tablis. Par exemple, deux m\u00e9dicaments peuvent pr\u00e9senter une interaction synergique, de sorte que leur effet combin\u00e9 est sup\u00e9rieur \u00e0 la somme de leurs effets respectifs lorsqu\u2019ils sont utilis\u00e9s s\u00e9par\u00e9ment. \u00c0 l\u2019inverse, l\u2019utilisation de l\u2019un peut r\u00e9duire certains effets ind\u00e9sirables associ\u00e9s \u00e0 l\u2019autre.<\/p>\n Les m\u00e9dicaments combin\u00e9s peuvent prendre deux formes. Dans une combinaison \u00ab fixe \u00bb, les deux principes actifs (A et B) sont pr\u00e9sents dans le m\u00eame produit selon un rapport de dosage fixe. Les combinaisons fixes sont particuli\u00e8rement r\u00e9pandues dans le domaine des vaccins, car l\u2019administration de plusieurs vaccins sous une seule forme gal\u00e9nique r\u00e9duit le nombre d\u2019injections n\u00e9cessaires. Lorsqu\u2019une combinaison fixe re\u00e7oit une AMM, les deux principes actifs A et B sont mentionn\u00e9s dans l\u2019autorisation.<\/p>\n Toutefois, le mod\u00e8le de la combinaison fixe n\u2019est pas toujours adapt\u00e9 \u00e0 tous les m\u00e9dicaments. En oncologie, par exemple, il est fr\u00e9quent que la posologie de l\u2019un ou des deux principes actifs soit augment\u00e9e ou r\u00e9duite progressivement afin de maximiser l\u2019efficacit\u00e9 tout en limitant le risque d\u2019effets ind\u00e9sirables. Cela est plus difficile lorsque les deux principes actifs sont pr\u00e9sents dans le m\u00eame produit selon un dosage fixe.<\/p>\n Pour tenir compte de cette r\u00e9alit\u00e9, les demandeurs sollicitent souvent une AMM portant uniquement sur l\u2019un des principes actifs d\u2019une telle th\u00e9rapie combin\u00e9e, tout en incluant dans l\u2019\u00e9tiquetage une indication pr\u00e9cisant que le produit doit \u00eatre pris en association avec un ou plusieurs autres principes actifs. Une telle th\u00e9rapie est appel\u00e9e \u00ab combinaison libre \u00bb. La formulation figurant g\u00e9n\u00e9ralement sur l\u2019\u00e9tiquetage est la suivante :<\/p>\n \u00ab A est indiqu\u00e9 en association avec B pour le traitement des patients atteints de la maladie C. \u00bb<\/em><\/p>\n Qu\u2019il s\u2019agisse d\u2019une combinaison fixe ou libre, il est incontestable qu\u2019un produit combin\u00e9 n\u00e9cessite des recherches longues et co\u00fbteuses avant d\u2019obtenir une AMM.<\/p>\n Par ailleurs, l\u2019octroi initial de l\u2019AMM ne marque pas la fin du processus r\u00e9glementaire. M\u00eame lorsqu\u2019un m\u00e9dicament obtient initialement une AMM en monoth\u00e9rapie pour une indication donn\u00e9e, si des recherches ult\u00e9rieures d\u00e9montrent son efficacit\u00e9 dans une autre indication, seul ou en combinaison avec d\u2019autres m\u00e9dicaments, l\u2019AMM peut \u00eatre modifi\u00e9e afin d\u2019inclure cette nouvelle indication et\/ou combinaison. Dans l\u2019UE, cette modification est appel\u00e9e une \u00ab variation de type II \u00bb de l\u2019AMM.<\/p>\n La l\u00e9gislation europ\u00e9enne relative aux CCP pour les produits combin\u00e9s<\/strong><\/p>\n Les certificats compl\u00e9mentaires de protection (CCP) prolongent dans l\u2019UE la dur\u00e9e de protection conf\u00e9r\u00e9e par les brevets pour les m\u00e9dicaments n\u00e9cessitant une AMM avant leur commercialisation. L\u2019objectif des CCP est de compenser le titulaire du brevet pour la p\u00e9riode de protection brevet perdue pendant les essais d\u2019efficacit\u00e9 et de s\u00e9curit\u00e9 requis pour obtenir l\u2019AMM.<\/p>\n En vertu de l\u2019article 1(b) du r\u00e8glement europ\u00e9en sur les CCP, le \u00ab produit \u00bb objet du CCP est d\u00e9fini comme \u00ab le principe actif ou la combinaison de principes actifs d\u2019un m\u00e9dicament<\/em> \u00bb. Cependant, le r\u00e8glement ne pr\u00e9cise pas si la combinaison autoris\u00e9e doit \u00eatre une combinaison fixe ou si elle peut \u00e9galement \u00eatre une combinaison libre.<\/p>\n Jurisprudence ant\u00e9rieure<\/strong><\/p>\n La jurisprudence \u00e9tablie tant dans l\u2019UE qu\u2019au Royaume\u2011Uni reconna\u00eet qu\u2019un CCP peut \u00eatre accord\u00e9 pour une combinaison fixe. En revanche, plusieurs tentatives visant \u00e0 obtenir une protection par CCP pour des combinaisons libres ont \u00e9chou\u00e9. Ces affaires r\u00e9sultaient g\u00e9n\u00e9ralement d\u2019un d\u00e9calage entre les revendications du brevet de base et l\u2019objet de l\u2019AMM.<\/p>\n Dans l\u2019affaire Yeda<\/em>, par exemple, le demandeur sollicitait une protection par CCP pour une combinaison libre de c\u00e9tuximab et d\u2019irinot\u00e9can. Au Royaume\u2011Uni, l\u2019Office britannique de la propri\u00e9t\u00e9 intellectuelle (UKIPO) a rejet\u00e9 la demande pour non\u2011respect de l\u2019article 3(b) du r\u00e8glement sur les CCP, estimant que l\u2019AMM portait uniquement sur le c\u00e9tuximab, la mention figurant sur l\u2019\u00e9tiquetage relative \u00e0 l\u2019association avec l\u2019irinot\u00e9can ne concernant que les modalit\u00e9s d\u2019utilisation du m\u00e9dicament. L\u2019UKIPO a \u00e9galement rejet\u00e9 une demande parall\u00e8le visant le c\u00e9tuximab en monoth\u00e9rapie pour non\u2011respect de l\u2019article 3(a), au motif que le brevet de base portait sur une combinaison. La High Court britannique a confirm\u00e9 cette d\u00e9cision et la CJUE (d\u00e9cision C\u2011518\/10) a finalement confirm\u00e9 le refus fond\u00e9 sur l\u2019article 3(a).<\/p>\n Plus r\u00e9cemment, dans l\u2019affaire Newron<\/em>, l\u2019UKIPO a rejet\u00e9 la demande de CCP de Newron portant sur une combinaison libre de safinamide, l\u00e9vodopa et inhibiteur de la d\u00e9carboxylase p\u00e9riph\u00e9rique (PDI) pour des motifs similaires. Une fois encore, l\u2019Office a consid\u00e9r\u00e9 que l\u2019AMM concernait uniquement le safinamide et que la r\u00e9f\u00e9rence \u00e0 la combinaison relevait uniquement des conditions d\u2019utilisation du produit. Cette position a \u00e9t\u00e9 confirm\u00e9e tant par la High Court que par la Cour d\u2019appel.<\/p>\n Certains \u00c9tats membres de l\u2019UE ont toutefois accord\u00e9 des CCP parall\u00e8les sur la base du m\u00eame brevet de base. D\u2019autres ont rejet\u00e9 des CCP visant les combinaisons libres de safinamide, l\u00e9vodopa et PDI au titre de l\u2019article 3(b), tandis que certains ont \u00e9galement rejet\u00e9 les CCP portant sur le safinamide en monoth\u00e9rapie au titre de l\u2019article 3(a). Toutefois, ces derniers refus ont \u00e9t\u00e9 annul\u00e9s en appel au Portugal et en Allemagne (bien que le CCP allemand fasse aujourd\u2019hui l\u2019objet d\u2019une action en nullit\u00e9).<\/p>\n Dans d\u2019autres d\u00e9cisions, la CJUE a interpr\u00e9t\u00e9 strictement la notion de \u00ab produit \u00bb, consid\u00e9rant qu\u2019elle n\u2019englobe pas l\u2019usage du produit. Toutefois, ces affaires concernaient des tentatives d\u2019obtenir un CCP pour de nouvelles utilisations ou formulations d\u2019un produit d\u00e9j\u00e0 autoris\u00e9. La Cour n\u2019a encore jamais \u00e9t\u00e9 amen\u00e9e \u00e0 d\u00e9terminer si la pr\u00e9sence d\u2019un libell\u00e9 relatif \u00e0 une combinaison dans l\u2019\u00e9tiquetage d\u2019un m\u00e9dicament autoris\u00e9 en monoth\u00e9rapie permet qu\u2019une combinaison libre puisse constituer l\u2019objet d\u2019un CCP.<\/p>\n Les faits de l\u2019affaire \u2013 les demandes de CCP de Genmab<\/strong><\/p>\n Le renvoi trouve son origine dans les tentatives de Genmab d\u2019obtenir une protection par CCP pour diverses combinaisons libres comprenant le daratumumab (DARZALEX\u00ae). Le compos\u00e9 a \u00e9t\u00e9 initialement approuv\u00e9 par l\u2019Agence europ\u00e9enne des m\u00e9dicaments en 2016 en monoth\u00e9rapie. Par la suite, plusieurs variations de type II ont \u00e9t\u00e9 approuv\u00e9es par l\u2019EMA pour l\u2019utilisation du daratumumab dans des combinaisons libres.<\/p>\n Genmab a sollicit\u00e9 plusieurs CCP pour des combinaisons libres comprenant le daratumumab sur la base de ces variations de type II et de son brevet de base EP2081595. \u00c0 l\u2019appui de ses demandes, Genmab a fait valoir que les efforts n\u00e9cessaires \u00e0 l\u2019obtention d\u2019une AMM pour une combinaison libre ne sont pas moindres que ceux requis pour une combinaison fixe. Selon elle, le r\u00e8glement sur les CCP devrait donc \u00eatre interpr\u00e9t\u00e9 de mani\u00e8re t\u00e9l\u00e9ologique afin de permettre l\u2019octroi de CCP pour les combinaisons libres lorsque la formulation des principes actifs dans une combinaison fixe n\u2019est pas possible.<\/p>\n Si certains offices nationaux ont accord\u00e9 les CCP demand\u00e9s, ceux\u2011ci ont \u00e9t\u00e9 refus\u00e9s dans de nombreux pays de l\u2019UE, notamment en France, en Allemagne et aux Pays\u2011Bas, pour non\u2011respect de l\u2019article 3(b), au motif que l\u2019AMM invoqu\u00e9e portait sur le daratumumab. L\u2019UKIPO a \u00e9galement rejet\u00e9 ces demandes en se fondant notamment sur les d\u00e9cisions Yeda <\/em>et Newron<\/em>. Les recours introduits \u00e0 l\u2019encontre de la plupart de ces d\u00e9cisions ont par la suite \u00e9t\u00e9 retir\u00e9s.<\/p>\n L\u2019Office danois des brevets a \u00e9galement rejet\u00e9 la demande, d\u00e9cision confirm\u00e9e par sa commission de recours. Genmab a alors port\u00e9 l\u2019affaire devant le Tribunal maritime et commercial danois. Celui\u2011ci s\u2019est montr\u00e9 plus r\u00e9ceptif aux arguments selon lesquels l\u2019octroi de CCP pour les combinaisons libres serait conforme \u00e0 l\u2019objectif du r\u00e8glement et que la combinaison de principes actifs pourrait constituer un nouveau \u00ab produit \u00bb au sens du r\u00e8glement. Le tribunal a notamment relev\u00e9 qu\u2019il pourrait \u00eatre inappropri\u00e9 et contraire \u00e0 l\u2019objectif du r\u00e8glement d\u2019op\u00e9rer une distinction entre combinaisons fixes et libres, \u00e9tant donn\u00e9 qu\u2019il n\u2019est pas toujours possible de mettre au point une combinaison fixe. Il a \u00e9galement envisag\u00e9 la possibilit\u00e9 d\u2019obtenir un CCP sur la base d\u2019une variation de type II d\u2019une AMM existante.<\/p>\n Questions pr\u00e9judicielles<\/strong><\/p>\n Afin de lever l\u2019incertitude entourant l\u2019\u00e9ligibilit\u00e9 des combinaisons libres \u00e0 la protection par CCP, la juridiction danoise a saisi la CJUE des deux questions suivantes :<\/p>\n 1. L\u2019article 1(b) et l\u2019article 3(b) du r\u00e8glement sur les CCP doivent\u2011ils \u00eatre interpr\u00e9t\u00e9s en ce sens qu\u2019un CCP peut \u00eatre accord\u00e9 pour un produit constitu\u00e9 d\u2019une nouvelle combinaison de principes actifs ayant obtenu une autorisation de mise sur le march\u00e9 en association, m\u00eame si cette combinaison n\u2019est pas contenue dans une m\u00eame forme pharmaceutique physique, mais constitue une combinaison libre de principes actifs administr\u00e9s s\u00e9par\u00e9ment ?<\/em><\/p>\n