{"id":9004111222137749,"date":"2023-01-03T15:18:10","date_gmt":"2023-01-03T15:18:10","guid":{"rendered":"https:\/\/www.hgf.com\/?p=9004111222137749"},"modified":"2025-11-13T20:10:22","modified_gmt":"2025-11-13T20:10:22","slug":"les-lymphocytes-t-modifies-par-crispr-remportent-la-bataille-tvt","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/www.hgf.com\/fr\/centre-de-connaissances\/articles\/les-lymphocytes-t-modifies-par-crispr-remportent-la-bataille-tvt\/","title":{"rendered":"Les lymphocytes T modifi\u00e9s par CRISPR remportent la bataille TvT"},"content":{"rendered":"

Des lymphocytes T qui ont \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9s \u00e0 l’aide de la technologie d’\u00e9dition de base CRISPR ont \u00e9t\u00e9 utilis\u00e9s avec succ\u00e8s pour traiter la leuc\u00e9mie lymphoblastique aigu\u00eb \u00e0 lymphocytes T pour la premi\u00e8re fois {1}<\/sup>.<\/p>\n

Une patiente de 13 ans atteinte de leuc\u00e9mie lymphoblastique aigu\u00eb \u00e0 lymphocytes T (LLA-T) a \u00e9t\u00e9 inscrite \u00e0 l’essai clinique \u00ab TvT \u00bb, une collaboration entre l’UCL et l’h\u00f4pital Great Ormond Street, dans lequel elle a re\u00e7u un traitement exp\u00e9rimental de lymphocytes T CAR qui ont \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9s \u00e0 la base afin qu’ils ne se ciblent plus les uns les autres, et ne ciblent que les lymphocytes T canc\u00e9reux. La semaine derni\u00e8re, il a \u00e9t\u00e9 rapport\u00e9 que ce traitement r\u00e9volutionnaire \u00e9tait un succ\u00e8s et que la patiente est maintenant en r\u00e9mission seulement 28 jours apr\u00e8s le traitement. {1}<\/sup>.<\/p>\n

L’essai dit \u00ab lymphocyte T contre lymphocyte T \u00bb rassemble deux domaines de la technologie pour cr\u00e9er un nouveau traitement : les lymphocytes T CAR, qui sont utilis\u00e9s en th\u00e9rapie anticanc\u00e9reuse depuis un certain temps, et la technique beaucoup plus r\u00e9cente de l’\u00e9dition de base, une \u00e9volution de la technologie d’\u00e9dition g\u00e9nique CRISPR-Cas9 propos\u00e9e en 2012 par les scientifiques Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, laur\u00e9ates du prix Nobel.<\/p>\n

La th\u00e9rapie par lymphocytes T CAR concerne g\u00e9n\u00e9ralement les lymphocytes T autologues pr\u00e9lev\u00e9s sur le corps du patient et modifi\u00e9s pour contenir un r\u00e9cepteur antig\u00e9nique chim\u00e9rique qui se liera aux antig\u00e8nes exprim\u00e9s uniquement sur les cellules canc\u00e9reuses. Une fois li\u00e9s, les lymphocytes T CAR d\u00e9truisent les cellules canc\u00e9reuses. Cependant, l’utilisation de la th\u00e9rapie par lymphocytes T CAR dans le traitement du cancer pr\u00e9sente des inconv\u00e9nients, car la source des lymphocytes T peut \u00eatre limit\u00e9e ; le patient peut ne pas avoir suffisamment de lymphocytes T pour produire une population viable de lymphocytes T CAR, en particulier lorsqu’il souffre de leuc\u00e9mie. De plus, les lymphocytes T CAR sont notoirement difficiles \u00e0 contr\u00f4ler et peuvent se d\u00e9truire mutuellement avant d’atteindre les cellules canc\u00e9reuses cibles pr\u00e9vues, car ils partagent tous les m\u00eames marqueurs de prot\u00e9ines de surface tels que CD3 et CD7. {2}<\/sup>. L’\u00e9quipe de chercheurs de l’UCL, dirig\u00e9e par le professeur Waseem Qasim{1}<\/sup>, s’est tourn\u00e9e vers la technologie d’\u00e9dition de base pour modifier davantage les lymphocytes T CAR afin d’essayer de surmonter ces probl\u00e8mes. L’\u00e9quipe a d\u00e9cid\u00e9 d’utiliser l’\u00e9dition de base pour effectuer un certain nombre de modifications sp\u00e9cifiques de nucl\u00e9otides dans les g\u00e8nes codant pour certains r\u00e9cepteurs exprim\u00e9s \u00e0 la surface du lymphocyte T afin de supprimer d’abord l’exigence que les lymphocytes T proviennent du patient, et deuxi\u00e8mement de r\u00e9duire les interactions des lymphocytes T CAR entre eux. <\/p>\n

La technologie d’\u00e9dition de base repose sur une version modifi\u00e9e de l’enzyme endonucl\u00e9ase Cas9 utilis\u00e9e dans la plupart des applications CRISPR en combinaison avec un ARN guide qui cible l’enzyme \u00e0 l’endroit appropri\u00e9 dans une s\u00e9quence d’acide nucl\u00e9ique. Au lieu de cliver les deux brins de l’acide nucl\u00e9ique, la Cas9 est modifi\u00e9e avec une mutation ponctuelle (D10A) de sorte qu’elle ne clive qu’un seul brin, cr\u00e9ant une \u00ab entaille \u00bb sur le brin oppos\u00e9 au nucl\u00e9otide qui doit \u00eatre modifi\u00e9. L’enzyme Cas9 est \u00e9galement attach\u00e9e \u00e0 une enzyme d\u00e9saminase d’\u00e9dition de base, dans ce cas, APOBEC1, qui travaille avec les propres m\u00e9canismes de r\u00e9paration de la cellule pour remplacer un nucl\u00e9otide individuel dans la s\u00e9quence cible. L’\u00e9quipe a utilis\u00e9 ce complexe d’\u00e9dition de base (coBE3) en combinaison avec plusieurs ARN guides diff\u00e9rents pour effectuer des modifications sp\u00e9cifiques dans les g\u00e8nes des lymphocytes T CAR. {2}<\/sup>. Les modifications \u00e9taient des conversions de nucl\u00e9otides cytosine en thymine effectu\u00e9es dans les g\u00e8nes codant pour le r\u00e9cepteur des lymphocytes T (TCR) caract\u00e9ristique, le r\u00e9cepteur CD7 et le r\u00e9cepteur CD52 g\u00e9n\u00e9ralement affich\u00e9s \u00e0 l’ext\u00e9rieur des lymphocytes T.{1}<\/sup>. Chaque petite modification a entra\u00een\u00e9 la pr\u00e9sence de codons d’arr\u00eat pr\u00e9matur\u00e9s dans ces g\u00e8nes, emp\u00eachant ainsi leur expression. Les lymphocytes T modifi\u00e9s ont ensuite \u00e9t\u00e9 modifi\u00e9s comme d’habitude pour exprimer un r\u00e9cepteur antig\u00e9nique chim\u00e9rique (CAR) dirig\u00e9 vers et capable de se lier aux prot\u00e9ines CD7 ou CD3 qui seraient toujours fortement exprim\u00e9es sur les lymphocytes T canc\u00e9reux. <\/p>\n

Chaque modification ou alt\u00e9ration du lymphocyte T dans cette technologie remplit un objectif diff\u00e9rent pour am\u00e9liorer son utilisation en th\u00e9rapie. La modification du TCR signifie que les lymphocytes T CAR ne seront pas reconnus comme \u00e9tant \u00ab non-soi \u00bb par le syst\u00e8me immunitaire, permettant ainsi d’utiliser des lymphocytes T provenant d’un donneur sans r\u00e9action immunitaire dangereuse de l’h\u00f4te. En fait, cela signifie que les lymphocytes T CAR ayant cette modification sont \u00ab universels \u00bb et peuvent \u00eatre donn\u00e9s \u00e0 tout patient ayant besoin d’un traitement. La modification du r\u00e9cepteur CD7 signifie que les lymphocytes T CAR ne seront pas reconnus comme \u00e9tant des lymphocytes T les uns par les autres, et ne devraient donc pas se d\u00e9truire mutuellement avant d’\u00eatre livr\u00e9s aux cellules canc\u00e9reuses. La modification du r\u00e9cepteur CD52 signifie que les lymphocytes T CAR ne seront pas reconnus par les anticorps th\u00e9rapeutiques g\u00e9n\u00e9ralement utilis\u00e9s pour traiter la leuc\u00e9mie, tels que l’alemtuzumab, qui sont pr\u00e9sents chez la plupart des patients et qui d\u00e9truiraient g\u00e9n\u00e9ralement les lymphocytes T CAR. La modification finale pour introduire le construit CAR dans les lymphocytes T par transformation standard signifie que les lymphocytes T sont cibl\u00e9s vers la prot\u00e9ine CD7 toujours exprim\u00e9e sur les lymphocytes T canc\u00e9reux et peuvent reconna\u00eetre et lier lesdites cellules avant de les tuer. {2}<\/sup>. Ces quatre modifications fonctionnent ensemble, dont trois sont des \u00e9ditions de base r\u00e9alis\u00e9es par la technologie CRISPR, pour produire des lymphocytes T CAR modifi\u00e9s sans les probl\u00e8mes \u00e9num\u00e9r\u00e9s ci-dessus, et qui peuvent \u00eatre utilis\u00e9s en combinaison avec d’autres produits th\u00e9rapeutiques \u00e0 base d’anticorps.<\/p>\n

Il a \u00e9t\u00e9 d\u00e9montr\u00e9 que cette technologie CRISPR fonctionne pr\u00e9c\u00e9demment par le m\u00eame groupe, mais dans la leuc\u00e9mie \u00e0 lymphocytes B o\u00f9 moins de modifications \u00e9taient n\u00e9cessaires pour que les lymphocytes T CAR fonctionnent. Dans ce cas, l’\u00e9quipe a effectu\u00e9 les m\u00eames modifications dans les g\u00e8nes TCR et CD52, puis a exprim\u00e9 le construit CAR dans le lymphocyte T modifi\u00e9. Ils ont \u00e9galement signal\u00e9 un succ\u00e8s ici, traitant six enfants atteints de leuc\u00e9mie. {3}<\/sup>. Le r\u00e9sultat de cette technologie est que des lymphocytes T CAR modifi\u00e9s peuvent \u00eatre fabriqu\u00e9s \u00e0 partir de n’importe quel donneur th\u00e9orique et administr\u00e9s \u00e0 un patient pour trouver et d\u00e9truire rapidement les lymphocytes T (ou lymphocytes B) canc\u00e9reux avec un risque plus faible d’effets secondaires. L’utilisation de l’\u00e9dition de base r\u00e9duit les risques d’effets hors cible et augmente l’efficacit\u00e9 des modifications, alors que les technologies d’\u00e9dition g\u00e9nique pr\u00e9c\u00e9dentes qui cr\u00e9aient des cassures double brin telles que les TALEN ou m\u00eame le clivage CRISPR-Cas9 entra\u00eenaient des translocations ind\u00e9sirables entre les chromosomes. {2}<\/sup>. Les r\u00e9sultats positifs de cet essai clinique ont \u00e9t\u00e9 largement reconnus comme un bond en avant dans l’immunoth\u00e9rapie, ce qui pourrait am\u00e9liorer les soins contre le cancer pour les patients en offrant une th\u00e9rapie cellulaire abordable et accessible.<\/p>\n

{1} https:\/\/www.ucl.ac.uk\/news\/2022\/dec\/world-first-use-base-edited-car-t-cells-treat-resistant-leukaemia<\/a>
\n{2} https:\/\/www.nature.com\/articles\/s41375-021-01282-6<\/a>
\n{3}
\nhttps:\/\/www.science.org\/doi\/10.1126\/scitranslmed.abq3010<\/a>
\n{4} https:\/\/www.hgf.com\/healthcare-scanner\/navigating-the-crispr-ip-confusion\/<\/a><\/p>\n

\n

Cet article a \u00e9t\u00e9 pr\u00e9par\u00e9 par la directrice des brevets de HGF, Ellie Purnell<\/a>.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":"

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