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Naviguer dans la confusion des brevets CRISPR
janvier 2023
Cela fait un peu plus de 10 ans que la publication dans Science de Jinek et al. a montré pour la première fois que le clivage de l’ADN pouvait être réalisé in vitro avec une enzyme Cas9 d’un système CRISPR bactérien utilisant un ARN guide unique, posant ainsi les bases d’un prix Nobel et d’une révolution dans la modification génétique. Pourtant, la situation des brevets couvrant l’utilisation des systèmes CRISPR-Cas reste floue tant aux États-Unis qu’en Europe.
Les suggestions faisant suite à une seconde décision d’interférence du PTAB entre les revendications de brevets du Broad Institute et d’autres (‘Broad’) et les revendications de brevets de l’Université de Californie/Université de Vienne/Emmanuelle Charpentier (CVC), selon lesquelles Broad aurait gagné aux États-Unis concernant l’utilisation de Cas9 dans les cellules eucaryotes, se sont avérées prématurées. Un appel est en cours devant le Circuit fédéral, dans lequel d’éminents scientifiques ont déposé un mémoire d’amici curiae critiquant l’approche du PTAB comme ne reconnaissant pas correctement la ‘méthode scientifique’. Cela a été soutenu par un autre mémoire d’amicus curiae au nom de Regeneron. En Europe, Broad est en difficulté suite à la perte de son brevet européen principal (EP2771468) à la suite de la décision de la chambre de recours T0844/18 concernant la question de priorité Marraffini (manque de cohérence entre les déposants des deux premières demandes prioritaires et les déposants/ayants droit au stade du dépôt PCT).
Cependant, les derniers renvois combinés à la Grande Chambre de recours de l’OEB sur une question de priorité (G1/22 & G2/22) soulèvent de nouvelles questions, remettant essentiellement en cause la compétence de l’OEB pour statuer comme elle l’a fait dans T0844/18. Cela découle de la première question posée :
La CBE confère-t-elle à l’OEB la compétence pour déterminer si une partie revendique valablement être un ayant cause tel que visé à l’article 87(1)(b) CBE ?
À cet égard, plusieurs recours connexes de Broad ont été suspendus. De plus, il ne faut pas oublier que Broad dispose de plusieurs demandes européennes connexes qui ne sont pas affectées par le même problème de priorité, par exemple EP3252160B (en opposition), qui couvre en termes généraux une composition CRISPR-Cas9 destinée à être utilisée dans les cellules eucaryotes. Entre-temps, le brevet européen de base de CVC, EP2800811B, couvrant l’utilisation d’ARN guide unique (sgRNA), et le divisionnaire connexe EP3401400B couvrant l’utilisation d’un ARN ciblant l’ADN, restent fortement contestés dans des recours d’opposition en cours.
Face à une telle confusion en matière de PI, beaucoup se trouvent confrontés à la question : que faire concernant la liberté d’exploitation ? Le site web du Broad Institute indique clairement que Broad n’exige aucune licence écrite pour toute utilisation de CRISPR-Cas9 à des fins de recherche académique ou à but non lucratif. Cependant, cela n’aide pas pour l’utilisation de CRISPR-Cas9 à des fins commerciales. L’exemption de recherche du droit des brevets britannique ne s’applique qu’à la recherche à des fins expérimentales liées à l’objet de l’invention.
Les quatre options de ‘liberté d’exploitation’ :
- Obtenir des licences auprès de Broad et CVC ou de ceux qui détiennent des licences exclusives sur les portefeuilles de Broad et CVC, selon le cas.
- Choisir de s’aligner sur un ‘camp’.
- Effectuer la recherche initiale avec CRISPR-Cas9 mais viser à passer à une édition génétique alternative non-CRISPR, par exemple les TALENs.
- Ne rien faire.
L’option 3 est souvent rejetée comme n’étant pas commercialement viable. L’option 4 soulève une autre question immédiate : les investisseurs et/ou collaborateurs la toléreront-ils ? Si l’utilisation de CRISPR-Cas9 est envisagée dans le domaine thérapeutique ou diagnostique, il faut également tenir compte du ‘modèle d’innovation inclusive’ de Broad, qui signifie que les détenteurs de licences exclusives de Broad, comme Editas Medicine, contrôlent les licences supplémentaires. Il peut être vital de déterminer comment gérer cela dès les premiers stades du développement d’un concept thérapeutique.
Pour la recherche par les entreprises ou pour la vente d’outils et de réactifs d’édition génétique, Broad propose des licences non exclusives. De plus, fort heureusement, le portefeuille de Sigma-Aldrich est maintenant joint au portefeuille de Broad pour l’octroi de licences. Ce portefeuille est désormais quelque peu diminué par la révocation de plusieurs brevets européens dans des procédures d’opposition, mais reste significatif.
En ce qui concerne le ‘camp’ CVC, l’octroi de licences est au moins simplifié par le fait qu’ERS Genomics, CRISPR Therapeutics, Caribou Biosciences et Intellia Therapeutics ont conclu un accord global de consentement croisé et de gestion des inventions. En tant que deux des trois propriétaires de PI concernés, l’Université de Californie et l’Université de Vienne ont accordé une licence exclusive pour tous les domaines à une seule société, Caribou Biosciences, qui a depuis sous-licencié exclusivement la PI pour les thérapies humaines à Intellia Therapeutics. Emmanuelle Charpentier a apparemment cédé ses droits exclusivement à deux sociétés : CRISPR Therapeutics pour les thérapies humaines et ERS Genomics pour tout le reste.
Ce qui est devenu clair, c’est que l’objectif des camps Broad et CVC est de favoriser l’utilisation de la technologie CRISPR-Cas dans la mesure où cela n’interfère pas avec leurs propres projets commerciaux, et donc l’option 1 comme moyen de gérer les risques a été privilégiée par beaucoup. Pour ceux du secteur agricole, cela est encore simplifié par le cadre de licence non exclusive conjoint pour l’agriculture initialement convenu entre Broad et Du Pont Pioneer (maintenant géré par Broad et Corteva Agriscience), sous réserve de restrictions éthiques concernant, par exemple, le forçage génétique. Néanmoins, l’option ‘attendre et voir’ peut encore paraître attrayante pour certains, en particulier ceux qui en sont aux premiers stades de la commercialisation.
On oublie souvent que Toolgen a en fait été le premier à déposer sur l’utilisation de CRISPR-Cas9 dans les cellules eucaryotes. Cependant, il ne s’agissait guère plus qu’une ébauche d’article scientifique – un fait qui a déterminé les problèmes de Toolgen concernant les revendications liées à Cas9 à l’OEB – mais, néanmoins, il dispose de revendications délivrées en Europe, y compris les revendications de EP3346003B pertinentes pour l’édition génétique des plantes (maintenant en opposition). De plus, Toolgen est impliqué dans des procédures d’interférence pertinentes aux États-Unis. Par conséquent, il continue de contribuer au manque de clarté à éclaircir concernant la PI de CRISPR-Cas9 tant en Europe qu’aux États-Unis.
Peut-on contourner la PI fondamentale de CRISPR-Cas9 ?
Une question souvent posée par ceux qui hésitent à demander des licences sous la PI fondamentale CRISPR de Broad et CVC est sans surprise : y a-t-il un avantage à changer d’enzyme Cas ?
La réponse est généralement ‘pas vraiment’ – on a toujours besoin d’une licence ; on ne fait que changer de problèmes. Cependant, les nouveaux problèmes peuvent être moins insolubles. Par exemple, passer à Cas12a (précédemment connu sous le nom de Cpf1) signifie faire face à une position de PI plus simple mais, en l’état actuel, il faudrait toujours une licence de Broad pour toute utilisation en recherche commerciale sous EP3009511B (maintenu dans les procédures d’opposition sans appel) et les brevets connexes.
De plus, la question de savoir comment sera interprétée à l’avenir l’étendue des revendications faisant référence à ‘Cas9’ reste sans réponse. Les tribunaux anglais devront appliquer les trois questions de la Cour suprême du Royaume-Uni dans Actavis c. Eli Lilly pour examiner l’étendue des revendications. La question de savoir ce qu’est exactement un ‘polypeptide Cas9’ a été soulevée comme un problème de clarté dans les observations de tiers concernant la demande divisionnaire CVC à l’OEB délivrée sous EP3401400B. La revendication 11 de composition indépendante de la Requête auxiliaire 10 maintenue dans les procédures d’opposition pour ce brevet fait référence à (a) un polypeptide Cas9 (ou polynucléotide codant) et (b) un ARN ciblant l’ADN à deux molécules (ou un ou plusieurs polynucléotides d’ADN codants) mais rien dans la revendication n’exige la capacité de cliver l’ADN. Là encore, le sort de cette revendication reste à déterminer dans les procédures de recours. Entre-temps, la PI fondamentale de CRISPR-Cas9 continue de soulever de nombreuses questions que beaucoup de conseils en brevets aiment débattre, mais que beaucoup dans le monde commercial préféreraient voir disparaître.
Pourrait-il y avoir une mise en commun des brevets pour faciliter les questions de licence ?
Cela pourrait arriver à l’avenir, mais pour l’instant, l’attention de ceux qui doivent examiner ces questions doit se porter sur les importantes décisions de recours de l’OEB et les décisions américaines attendues dans les 12 prochains mois environ. Il reste possible que la situation actuelle confuse de la PI puisse avoir différents gagnants dans différents pays selon le droit applicable.
Cet article a été préparé par Dr Claire Irvine, Associée et Conseil en brevets chez HGF.
