Première thérapie CRISPR approuvée pour utilisation au Royaume-Uni

Dans une décision sans précédent, la MHRA a approuvé une thérapie d’édition génique CRISPR ‘Casgevy‘ pour le traitement de la drépanocytose et de la bêta-thalassémie chez les patients présentant des crises vaso-occlusives récurrentes.

La thérapie Casgevy ou ‘exa-cel’ a été développée par Vertex Pharmaceuticals et CRISPR Therapeutics et est la première thérapie approuvée utilisant l’outil révolutionnaire d’édition génique CRISPR-Cas9 découvert il y a environ 10 ans par des scientifiques lauréats du prix Nobel.

Une avancée dans l’édition génique

La thérapie consiste en une perfusion intraveineuse unique de cellules souches et progénitrices hématopoïétiques humaines autologues modifiées, dérivées de la moelle osseuse.

Ces cellules sont prélevées dans la moelle osseuse d’un patient et modifiées en dehors du corps à l’aide d’une construction CRISPR-Cas9 qui est insérée dans les cellules, avec un ARN guide ciblant la région activatrice érythroïde-spécifique du gène BCL11A.

Une fois à l’intérieur des cellules, l’ARN guide se lie à la cible et Cas9 clive l’ADN à ce site cible.

BCL11A empêche habituellement la production d’une forme fœtale d’hémoglobine chez les adultes, une protéine présente dans les globules rouges qui transporte l’oxygène dans votre corps

Lors du clivage de ce gène, la transcription de l’hémoglobine fœtale est autorisée et la protéine d’hémoglobine fœtale peut être produite.

L’hémoglobine fœtale ne présente pas l’anomalie de l’hémoglobine adulte qui cause la pathologie chez les adultes.

Une fois que les cellules souches et progénitrices hématopoïétiques humaines sont réintroduites chez le patient, elles se différencient et commencent à produire des globules rouges contenant l’hémoglobine fœtale qui peut compléter l’hémoglobine anormale chez ces patients et restaurer l’apport en oxygène dans le corps.

Succès des essais cliniques

Dans deux essais cliniques mondiaux de Casgevy chez des patients atteints de drépanocytose chronique et de bêta-thalassémie, les essais ont atteint leurs objectifs primaires respectifs : les patients sont devenus libres de crises vaso-occlusives sévères (poussées aiguës douloureuses où les globules rouges déformés coagulent et provoquent une restriction des vaisseaux sanguins) ou indépendants des transfusions pendant au moins 12 mois consécutifs.

Une fois obtenus, ces bénéfices devraient potentiellement durer toute la vie.

Protection de l’innovation Casgevy

Les premières demandes de brevet couvrant la thérapie Casgevy ont été déposées en 2017 et ont donné lieu à une famille de brevets avec des demandes en Australie, au Brésil, au Canada, en Chine, en Europe, en Israël, au Japon, en Corée, en Malaisie, au Mexique, à Singapour et aux États-Unis.

Cependant, étonnamment, aucune de ces demandes ne semble avoir encore été accordée en Europe.

En examinant de plus près le portefeuille de brevets de Vertex, l’une des demandes européennes de Vertex EP3445388 devrait être accordée prochainement, mais les revendications sont étroites car elles semblent couvrir l’ARN guide spécifique utilisé pour le traitement.

Une autre demande de Vertex peut-être plus pertinente, EP3720473, semble être encore en cours d’examen.

Le dernier rapport d’examen contenait des objections de nouveauté concernant les revendications par rapport à au moins un document de l’art antérieur (WO2016/182917) détenu par le Broad Institute.

Il est intéressant de noter que ce document décrit déjà le concept de réinduction de l’hémoglobine fœtale par le ciblage médié par CRISPR/Cas9 de la même région du gène BCL11A et l’utilisation pour générer des cellules souches hématopoïétiques humaines modifiées pour une utilisation en thérapie.

En réponse, les revendications de Vertex ont été limitées pour faire référence à une région cible spécifique ; le site hypersensible à la DNAse I +58 du gène BCL11A.

Cela laisse peut-être la possibilité aux concurrents de travailler sur une invention similaire mais en utilisant différentes séquences guides qui ciblent un site différent, bien que cela soulèvera probablement des défis réglementaires supplémentaires.

De plus, il est à noter que la demande Broad ci-dessus a déjà été accordée en Europe en 2020 et semble avoir des revendications plus larges dirigées vers des méthodes de production de cellules progénitrices modifiées, des cellules humaines génétiquement modifiées, et des méthodes d’augmentation des niveaux d’hémoglobine fœtale dans une cellule par contact avec un ARN guide sélectionné parmi 94 séquences différentes et une endonucléase ciblant l’ADN qui clive l’ADN génomique à non seulement la région +58 du chromosome 2 humain (en amont du gène BCL11A) mais aussi les régions +55 et +62.

L’unique opposition à ce brevet a également été récemment retirée avant la procédure orale.

Ces revendications pourraient bien tenir et causer un problème de liberté d’exploitation pour Vertex et tous ceux qui souhaitent cibler le même gène en utilisant des systèmes CRISPR à des fins thérapeutiques.

Perspectives d’avenir

La FDA vient d’annoncer qu’elle a également approuvé la thérapie pour une utilisation aux États-Unis, tandis que l’EMA examine encore la thérapie pour approbation en Europe, mais devrait approuver le traitement prochainement.

Cela devrait ouvrir la voie à d’autres thérapies CRISPR capables de traiter de nombreuses maladies génétiques pour devenir une réalité.

La principale limitation de ces traitements, comme pour d’autres thérapies géniques, sera le coût élevé qui devrait constituer un obstacle à l’accès au traitement, même dans les pays ayant une approbation réglementaire.

Il n’est pas encore clair si le traitement sera disponible sur le NHS.

En tant que thérapie à usage unique, on peut s’attendre à ce que le prix de Casgevy dépasse 1 million de dollars, une perspective difficile pour le NHS.

Cependant, les choses semblent avancer concernant la mise à disposition du traitement au Royaume-Uni, compte tenu de l’annonce récente de RoslinCT, basé à Édimbourg, qui a conclu un accord avec Vertex pour commencer la fabrication de la thérapie.

Du côté des brevets, il sera intéressant de voir quelles revendications seront finalement accordées pour protéger cette thérapie, si le brevet Broad posera des problèmes, et si des concurrents pourront contourner les revendications accordées pour exploiter l’approbation et entrer sur le marché avec une thérapie concurrente.

Cet article a été rédigé par la Directrice des brevets, Ellie Purnell, pour HealthTech World. Lisez l’article original ici.