In einem neuen Vorabentscheidungsersuchen (C\u2011262\/26) wurde der Gerichtshof der Europ\u00e4ischen Union (EuGH) mit der Frage befasst, ob ein Arzneimittel, das eine Zulassung als Monotherapie erhalten hat, dessen Fachinformation jedoch die Einnahme in Kombination mit einem anderen Arzneimittel vorsieht (eine sogenannte \u201elose Kombination\u201c), in der EU Anspruch auf ein erg\u00e4nzendes Schutzzertifikat (SPC) f\u00fcr eine Wirkstoffkombination haben kann. Die Entscheidung k\u00f6nnte mehr als ein Jahrzehnt bestehender Unsicherheit in diesem Bereich beenden und die regulatorische Strategie der pharmazeutischen Industrie f\u00fcr Kombinationsprodukte in Europa ma\u00dfgeblich beeinflussen.<\/p>\n
Hintergrund \u2013 \u201efeste\u201c und \u201elose\u201c Kombinationen<\/strong><\/p>\n Obwohl sich ein gro\u00dfer Teil der pharmazeutischen Forschung auf die Entwicklung neuer Arzneimittel konzentriert, wird auch erheblicher Aufwand in die Erforschung von Kombinationen bereits bekannter Arzneimittel investiert. Die Vorteile solcher Kombinationen sind vielf\u00e4ltig. So k\u00f6nnen zwei Arzneimittel synergistisch wirken, sodass ihre kombinierte Wirkung gr\u00f6\u00dfer ist als die Summe ihrer Einzelwirkungen. Alternativ kann ein Arzneimittel unerw\u00fcnschte Wirkungen des anderen verringern.<\/p>\n Kombinationsarzneimittel k\u00f6nnen in zwei Formen auftreten. Bei einer \u201efesten\u201c Kombination sind die beiden Wirkstoffe (A und B) im selben Produkt in einem festen Dosierungsverh\u00e4ltnis enthalten. Feste Kombinationen sind insbesondere im Impfstoffbereich weit verbreitet, da mehrere Impfungen in einer einzigen Darreichungsform die Anzahl der erforderlichen Injektionen reduziert. Erh\u00e4lt eine feste Kombination eine Zulassung, werden beide Wirkstoffe A und B in der Zulassung aufgef\u00fchrt.<\/p>\n Das Modell der festen Kombination ist jedoch nicht f\u00fcr alle Arzneimittel geeignet. Im Bereich der Onkologie ist es beispielsweise \u00fcblich, die Dosierung eines oder beider Wirkstoffe schrittweise zu erh\u00f6hen oder zu reduzieren, um die Wirksamkeit zu maximieren und gleichzeitig Nebenwirkungen zu minimieren. Dies ist schwieriger, wenn beide Wirkstoffe im gleichen Produkt in einem festen Verh\u00e4ltnis enthalten sind.<\/p>\n Daher beantragen Unternehmen h\u00e4ufig eine Zulassung nur f\u00fcr einen Wirkstoff einer solchen Kombinationstherapie, versehen das Produkt jedoch mit einem Hinweis, dass es zusammen mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen anzuwenden ist. Eine solche Therapie wird als \u201elose Kombination\u201c bezeichnet. Die Formulierung lautet typischerweise:<\/p>\n \u201eA ist in Kombination mit B zur Behandlung von Patienten mit Krankheit C angezeigt.\u201c<\/em><\/p>\n Unabh\u00e4ngig davon, ob es sich um eine feste oder lose Kombination handelt, steht au\u00dfer Frage, dass f\u00fcr ein Kombinationsprodukt umfangreiche und kostspielige Forschung erforderlich ist, bevor eine Zulassung erteilt werden kann.<\/p>\n Dar\u00fcber hinaus ist die erstmalige Zulassung nicht das Ende des regulatorischen Prozesses. Wird ein Arzneimittel zun\u00e4chst als Monotherapie f\u00fcr eine bestimmte Indikation zugelassen und zeigen weitere Studien sp\u00e4ter eine Wirksamkeit bei einer anderen Erkrankung \u2013 entweder allein oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln \u2013, kann die Zulassung um diese neue Indikation und\/oder Kombination erweitert werden. In der EU wird eine solche \u00c4nderung als \u201eTyp\u2011II\u2011Variation\u201c der Zulassung bezeichnet.<\/p>\n EU\u2011SPC\u2011Recht f\u00fcr Kombinationsprodukte<\/strong><\/p>\n Erg\u00e4nzende Schutzzertifikate (SPCs) verl\u00e4ngern in der EU die Laufzeit von Patenten f\u00fcr Arzneimittel, die vor ihrer Vermarktung eine Zulassung ben\u00f6tigen. Ziel der SPCs ist es, Patentinhaber f\u00fcr den Patentlaufzeitverlust zu entsch\u00e4digen, der w\u00e4hrend der f\u00fcr die Zulassung erforderlichen Wirksamkeits- und Sicherheitspr\u00fcfungen entsteht.<\/p>\n Nach Artikel 1(b) der SPC\u2011Verordnung wird das \u201eErzeugnis\u201c, das Gegenstand des SPC ist, definiert als \u201eder Wirkstoff oder die Wirkstoffzusammensetzung eines Arzneimittels<\/em>\u201c. Die Verordnung schweigt jedoch dazu, ob die zugelassene Kombination eine feste Kombination sein muss oder auch eine lose Kombination sein kann.<\/p>\n Bisherige Rechtsprechung<\/strong><\/p>\n Nach gefestigter Rechtsprechung in der EU und im Vereinigten K\u00f6nigreich kann ein SPC f\u00fcr eine feste Kombination erteilt werden. Mehrere Versuche, SPC\u2011Schutz f\u00fcr lose Kombinationen zu erhalten, sind jedoch gescheitert. Meist beruhte dies auf einer Diskrepanz zwischen den Anspr\u00fcchen des Grundpatents und dem Gegenstand der Zulassung.<\/p>\n Im Fall Yeda <\/em>beantragte der Anmelder beispielsweise SPC\u2011Schutz f\u00fcr eine lose Kombination aus Cetuximab und Irinotecan. Das britische Patentamt (UKIPO) lehnte den Antrag wegen Versto\u00dfes gegen Artikel 3(b) der SPC\u2011Verordnung ab, da die Zulassung nur Cetuximab betraf. Die Angabe in der Produktinformation zur Kombination mit Irinotecan wurde lediglich als Hinweis zur Anwendung angesehen. Ein paralleler Antrag f\u00fcr Cetuximab als Monotherapie wurde zudem wegen Versto\u00dfes gegen Artikel 3(a) zur\u00fcckgewiesen, da das Grundpatent auf eine Kombination gerichtet war. Diese Entscheidungen wurden von den britischen Gerichten best\u00e4tigt, und der EuGH best\u00e4tigte schlie\u00dflich die Zur\u00fcckweisung nach Artikel 3(a) (C\u2011518\/10).<\/p>\n Im Fall Newron <\/em>lehnte das UKIPO sp\u00e4ter einen SPC\u2011Antrag f\u00fcr eine lose Kombination aus Safinamid, Levodopa und einem peripheren Decarboxylasehemmer (PDI) aus \u00e4hnlichen Gr\u00fcnden ab. Auch hier wurde entschieden, dass sich die Zulassung nur auf Safinamid beziehe und die Kombinationsangabe lediglich die Anwendung des Produkts betreffe. Diese Entscheidung wurde sowohl vom Patents Court als auch vom Court of Appeal best\u00e4tigt.<\/p>\n Einige EU\u2011Mitgliedstaaten erteilten auf derselben Grundlage gleichwohl parallele SPCs. Andere Staaten lehnten SPCs f\u00fcr lose Kombinationen aus Safinamid, Levodopa und PDI wegen Versto\u00dfes gegen Artikel 3(b) ab. Teilweise wurden auch SPCs f\u00fcr Safinamid als Monotherapie wegen Artikel 3(a) verweigert. Diese Ablehnungen wurden jedoch in Portugal und Deutschland im Rechtsmittelverfahren aufgehoben (wobei das deutsche SPC inzwischen Gegenstand eines Nichtigkeitsverfahrens ist).<\/p>\n In anderen Entscheidungen hat der EuGH den Begriff des \u201eErzeugnisses\u201c eng ausgelegt und die Verwendung des Produkts nicht darunter gefasst. Diese F\u00e4lle betrafen jedoch neue Anwendungen oder Formulierungen bereits zugelassener Produkte. Bisher hatte der EuGH noch nicht zu entscheiden, ob eine Kombinationsangabe in der Fachinformation eines als Monotherapie zugelassenen Arzneimittels dazu f\u00fchren kann, dass eine lose Kombination Gegenstand eines SPC sein kann.<\/p>\n Sachverhalt \u2013 Genmabs SPC\u2011Antr\u00e4ge<\/strong><\/p>\n Das Vorabentscheidungsersuchen geht auf Versuche von Genmab zur\u00fcck, SPC\u2011Schutz f\u00fcr verschiedene lose Kombinationen einschlie\u00dflich Daratumumab (DARZALEX\u00ae) zu erhalten. Der Wirkstoff wurde 2016 zun\u00e4chst von der Europ\u00e4ischen Arzneimittel-Agentur als Monotherapie zugelassen. Anschlie\u00dfend wurden mehrere Typ\u2011II\u2011Variationen f\u00fcr lose Kombinationen mit Daratumumab genehmigt.<\/p>\n Genmab beantragte mehrere SPCs f\u00fcr solche losen Kombinationen auf Grundlage dieser Typ\u2011II\u2011Variationen und des Grundpatents EP2081595. Das Unternehmen argumentierte, dass der Aufwand f\u00fcr die Erlangung einer Zulassung f\u00fcr eine lose Kombination nicht geringer sei als f\u00fcr eine feste Kombination. Daher m\u00fcsse die SPC\u2011Verordnung teleologisch ausgelegt werden, um SPCs f\u00fcr lose Kombinationen zu erm\u00f6glichen, wenn eine feste Kombination technisch nicht realisierbar ist.<\/p>\n W\u00e4hrend Patent\u00e4mter einiger EU\u2011L\u00e4nder die entsprechenden SPCs erteilten, wurden sie in vielen anderen Staaten \u2013 darunter Frankreich, Deutschland und die Niederlande \u2013 wegen Versto\u00dfes gegen Artikel 3(b) abgelehnt, da sich die zugrunde liegende Zulassung auf Daratumumab bezog. Auch das UKIPO verweigerte die Erteilung unter Berufung auf die Entscheidungen Yeda <\/em>und Newron<\/em>. Die gegen die meisten dieser Entscheidungen eingelegten Rechtsmittel wurden sp\u00e4ter zur\u00fcckgenommen.<\/p>\n Das d\u00e4nische Patentamt lehnte den Antrag ebenfalls ab; der Beschwerdeausschuss best\u00e4tigte diese Entscheidung. Genmab legte daraufhin Klage beim d\u00e4nischen See- und Handelsgericht ein. Dieses zeigte sich den Argumenten gegen\u00fcber aufgeschlossener, wonach die M\u00f6glichkeit, SPCs f\u00fcr lose Kombinationen zu erhalten, mit dem Ziel der SPC\u2011Verordnung vereinbar sei und die Wirkstoffkombination daher ein neues \u201eErzeugnis\u201c darstellen k\u00f6nne. Das Gericht wies insbesondere darauf hin, dass eine Unterscheidung zwischen festen und losen Kombinationen problematisch sein k\u00f6nnte, da feste Kombinationen nicht immer formulierbar seien. Zudem hielt es SPCs auf Grundlage einer Typ\u2011II\u2011Variation einer bestehenden Zulassung grunds\u00e4tzlich f\u00fcr denkbar.<\/p>\n Vorlagefragen<\/strong><\/p>\n Um die Unsicherheit hinsichtlich des SPC\u2011Schutzes f\u00fcr lose Kombinationen zu kl\u00e4ren, hat das d\u00e4nische Gericht dem EuGH folgende Fragen vorgelegt:<\/p>\n