Polymorphe Formen von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) k\u00f6nnen kommerziell wertvolle Verbindungen darstellen und f\u00fcr die Bereitstellung der erforderlichen Eigenschaften und Leistungen von Arzneimitteln von entscheidender Bedeutung sein. Die Patentierung von Polymorphen ist beim EPA jedoch nicht immer einfach.<\/p>\n
Da ein Polymorph-Screening w\u00e4hrend der fr\u00fchen Entwicklung eines Arzneimittelkandidaten ratsam ist, vertritt das EPA nach T 777\/08<\/a>[1]<\/a> die Auffassung, dass in Ermangelung technischer Vorurteile oder unerwarteter Eigenschaft, die blo\u00dfe Bereitstellung einer kristallinen Form eines bekannten Wirkstoffs nicht als erfinderische T\u00e4tigkeit angesehen werden kann. Laut T 777\/08 w\u00e4re bei Zugrundelegung der amorphen Form des API als n\u00e4chstliegendem Stand der Technik zu erwarten, dass eine kristalline Form des API verbesserte Filtrations- und Trocknungseigenschaften aufweist. Unter diesen Umst\u00e4nden kann \u201edie willk\u00fcrliche Auswahl eines bestimmten Polymorphs aus einer Gruppe gleich geeigneter Kandidaten nicht als erfinderische T\u00e4tigkeit angesehen werden\u201c[2]<\/a>. In diesem Artikel untersuchen wir f\u00fcnf M\u00f6glichkeiten, wie die H\u00fcrde der erfinderischen T\u00e4tigkeit des EPA in Bezug auf neue Polymorphe genommen werden kann. Kurz gesagt, die Chancen, die Anforderung der erfinderischen T\u00e4tigkeit zu erf\u00fcllen, werden verbessert, wenn die Erfindung \u00fcber das hinausgeht, was von einem routinem\u00e4\u00dfigen Polymorph-Screening zu erwarten w\u00e4re.<\/p>\n [1]<\/a> T 777\/08<\/a><\/p>\n [2]<\/a> CLBA, I, D, 9.9.5<\/a><\/p>\n Feste Formen von pharmazeutischen Wirkstoffen (API) k\u00f6nnen in amorpher oder kristalliner Form vorliegen. Oft gibt es mehrere kristalline Formen oder \u201ePolymorphe\u201c sowie andere feste Formen des API wie Hydrate und Solvate. Hydrate und Solvate k\u00f6nnen auch in einer oder mehreren kristallinen Formen vorliegen. Diese Polymorphe unterscheiden sich in der Regel in ihren Eigenschaften, einschlie\u00dflich L\u00f6slichkeit, Aufl\u00f6sungsrate, In-vivo-Bioverf\u00fcgbarkeit, Hygroskopizit\u00e4t, Schmelzpunkten, Kristallform und Stabilit\u00e4t (chemisch und physikalisch). Die Identifizierung und Charakterisierung von Polymorphen ist wichtig, da Pharmaunternehmen so geeignete Kandidaten f\u00fcr die Entwicklung von Formulierungen und Darreichungsformen identifizieren k\u00f6nnen. Ein fr\u00fchzeitiges Polymorph-Screening ist zu einem wichtigen Bestandteil des Arzneimittelentwicklungsprozesses geworden (es ist eine regulatorische Anforderung), und die Patentierung neuer polymorpher Formen kann oft eine wichtige Rolle beim Schutz innovativer Aspekte eines Arzneimittels spielen.<\/p>\n Leider ist die Patentierung polymorpher Formen nicht einfach. Da ein Screening auf polymorphe Formen w\u00e4hrend der fr\u00fchen Entwicklung eines Arzneimittelkandidaten ratsam ist, vertritt das EPA nach T 777\/08<\/a>[1]<\/a> die Auffassung, dass bei Fehlen jeglicher technischer Vorurteile oder unerwarteter Eigenschaften die blo\u00dfe Bereitstellung einer kristallinen Form eines bekannten API nicht als erfinderische T\u00e4tigkeit angesehen werden kann. Wenn man von der amorphen Form des API als dem n\u00e4chstliegenden Stand der Technik ausgeht, geht das EPA davon aus, dass eine kristalline Form des API verbesserte Filtrations- und Trocknungseigenschaften erwarten lie\u00dfe. Unter diesen Umst\u00e4nden kann \u201edie willk\u00fcrliche Auswahl eines bestimmten Polymorphs aus einer Gruppe gleicherma\u00dfen geeigneter Kandidaten nicht als erfinderische T\u00e4tigkeit angesehen werden\u201c[2]<\/a>.<\/p>\n Dar\u00fcber hinaus kann bei Polymorphen auch das blo\u00dfe Vorhandensein eines technischen Effekts nicht ausreichen, um eine erfinderische T\u00e4tigkeit nachzuweisen (T 41\/17<\/a>). In dieser Entscheidung stellte die Kammer fest, dass der Fachmann im Allgemeinen nach dem thermodynamisch stabilsten Polymorph suchen w\u00fcrde, um es einem Formulierer zu erm\u00f6glichen, bei der Herstellung eines Medikaments Form\u00e4nderungen zu vermeiden. Obwohl der Patentinhaber nachweisen konnte, dass das beanspruchte polymorphe Material die thermodynamisch stabile Form war, war das Gremium der Ansicht, dass die Identifizierung eines solchen Polymorphs zu erwarten gewesen w\u00e4re und dass seine vorteilhaften Eigenschaften, d. h. die Nichtumwandlung in andere Formen unter mechanischer Beanspruchung, mit der thermodynamischen Stabilit\u00e4t der Form zusammenhingen. Daher wurde in diesem speziellen Fall trotz des Vorhandenseins eines technischen Effekts keine erfinderische T\u00e4tigkeit anerkannt.<\/p>\n Ungeachtet dieser etablierten Rechtsprechung erteilt das EPA h\u00e4ufig Patente auf neue polymorphe Formen. Im Folgenden schlagen wir f\u00fcnf M\u00f6glichkeiten vor, wie die erfinderische T\u00e4tigkeit beim EPA nachgewiesen werden kann.<\/p>\n [1]<\/a> T 777\/08<\/a><\/p>\n [2]<\/a> CLBA, I, D, 9.9.5<\/a><\/p>\n Erwartete<\/em> Verbesserungen werden die Position in Bezug auf die erfinderische T\u00e4tigkeit wahrscheinlich nicht verbessern, unerwartete <\/em>Verbesserungen sollten jedoch dazu beitragen, die H\u00fcrde der erfinderischen T\u00e4tigkeit zu \u00fcberwinden. In zwei k\u00fcrzlich ergangenen Entscheidungen, T 2086\/21<\/a> und T 672\/21<\/a>, stellte der Board fest, dass Polymorphe mit einem ausgewogenen Verh\u00e4ltnis vorteilhafter Eigenschaften <\/em>nicht zu erwarten seien. Dementsprechend k\u00f6nnen Daten, die zeigen, dass das beanspruchte Polymorph eine Kombination oder ein ausgewogenes Verh\u00e4ltnis vorteilhafter Eigenschaften bietet, die Position des erfinderischen Schritts verbessern.<\/p>\n In T 2086\/21 legte der Patentinhaber Beweise daf\u00fcr vor, dass seine beanspruchte Form B von Apalutamid im Vergleich zu den im Stand der Technik offenbarten physikalischen Formen eine verbesserte Hygroskopizit\u00e4t, eine hohe thermodynamische Stabilit\u00e4t und eine hohe polymorphe Stabilit\u00e4t aufweist. In T 41\/17 wurde festgestellt, dass von einem Fachmann erwartet worden w\u00e4re, dass er nach dem thermodynamisch stabilsten Polymorph sucht. In T 2086\/21 vertrat die Kammer jedoch die Auffassung, dass selbst bei einem Polymorph mit hoher Stabilit\u00e4t, d. h. nicht dem thermodynamisch stabilsten Polymorph, kein Grund f\u00fcr den Fachmann bestehe, davon auszugehen, dass eine solche Form auch<\/em> eine hohe polymorphe Stabilit\u00e4t (als eigenst\u00e4ndiger technischer Effekt und nicht als hohe thermodynamische Stabilit\u00e4t) und<\/em> eine verbesserte Hygroskopizit\u00e4t aufweist. Die vorteilhafte Kombination von Eigenschaften wurde daher als ausreichend unerwartet erachtet, um einen erfinderischen Schritt zu unterst\u00fctzen. Der Ausschuss stellte in dieser Entscheidung auch fest, dass die vom Beschwerdef\u00fchrer angef\u00fchrte \u201eTry-and-see\u201c-Rechtsprechung nicht anwendbar sei, da es im Stand der Technik keinen klaren Hinweis gebe, der den mit dem objektiven technischen Problem konfrontierten Fachmann zu der von der beanspruchten Form gelieferten L\u00f6sung f\u00fchren w\u00fcrde.<\/p>\n Zu \u00e4hnlichen Schlussfolgerungen kam man in T 672\/21. Hier hatte der Patentinhaber nachgewiesen, dass sein Polymorph von Selexipag eine mittlere thermodynamische Stabilit\u00e4t, eine verbesserte<\/em> industrielle Verarbeitbarkeit durch die Partikelgr\u00f6\u00dfenverteilung und eine verbesserte<\/em> Reinheit sowohl in Bezug auf Restl\u00f6sungsmittel als auch auf Restverunreinigungen aufwies. Da es im Stand der Technik keine Offenlegung oder Andeutung dieses ausgewogenen Eigenschaftsprofils gab, wurde dies als ausreichend unerwartet angesehen, um eine erfinderische T\u00e4tigkeit zu begr\u00fcnden.<\/p>\n Dies bedeutet jedoch nicht, dass jede Kombination von Effekten als patentierbar angesehen wird. In einem Parallelverfahren zu T 672\/21 stellte dieselbe Kammer in T 1994\/22<\/a> fest, dass eine andere Form von Selexipag nicht erfinderisch war. Im letzteren Fall zeigten die Daten des Patentinhabers, dass das beanspruchte Polymorph die beste thermodynamische Stabilit\u00e4t aufwies, aber nur eine mittlere industrielle Verarbeitbarkeit, einen mittleren Restl\u00f6sungsmittelgehalt und mittlere Restverunreinigungen. Unter diesen Umst\u00e4nden befand die Kammer, dass es keine Ausgewogenheit der vorteilhaften Eigenschaften gab, da die beanspruchte Form den anderen Formen nur in Bezug auf eine einzige Eigenschaft, n\u00e4mlich die thermodynamische Stabilit\u00e4t, \u00fcberlegen war. Die Tatsache, dass dieses Polymorph eine mittlere Verarbeitbarkeit, einen mittleren L\u00f6sungsmittelgehalt und mittlere Restverunreinigungen aufwies, war nicht \u00fcberraschend genug, um eine erfinderische T\u00e4tigkeit zu begr\u00fcnden.<\/p>\n Zusammenfassend l\u00e4sst sich also sagen, dass Daten, die eine Kombination vorteilhafter Eigenschaften belegen, die erfinderische T\u00e4tigkeit unterst\u00fctzen k\u00f6nnen. Die Erfolgsaussichten sind jedoch von Fall zu Fall unterschiedlich und h\u00e4ngen von den spezifischen nachgewiesenen Wirkungen ab. Die blo\u00dfe Einbeziehung mehrerer Eigenschaften in einen Datensatz reicht m\u00f6glicherweise nicht aus, um eine erfinderische T\u00e4tigkeit zu belegen, wenn es in Wirklichkeit nur eine einzige vorhersehbare Verbesserung unter den offenbarten Eigenschaften gibt.<\/p>\n Manchmal kann eine erfinderische T\u00e4tigkeit nachgewiesen werden, indem gezeigt wird, dass eine Erfindung eine Abweichung von der Routine darstellt.<\/p>\n In T 1825\/21<\/a> wies der Patentinhaber eine erfinderische T\u00e4tigkeit nach, indem er darlegte, dass die beanspruchte kristalline Form der freien Ceritinib-Base nicht durch Routineverfahren hergestellt werden k\u00f6nne. Der n\u00e4chstliegende Stand der Technik war amorphes<\/em> Ceritinib hydrochlorid<\/em>. Die beanspruchte Erfindung unterschied sich vom n\u00e4chstliegenden Stand der Technik in zweierlei Hinsicht: Erstens war das Ceritinib kristallin und zweitens lag das Ceritinib in Form der freien Base und nicht als Hydrochloridsalz vor.<\/p>\n Die Kammer war der Ansicht, dass diese Unterschiede der kristallinen Form Stabilit\u00e4t und leichte Trocknung verliehen. Obwohl in T 777\/08 \u00e4hnliche Effekte von einem Routine-Screening auf polymorphe Formen erwartet wurden, legte der Patentinhaber in T 1825\/21 Beweise daf\u00fcr vor, dass zahlreiche Versuche, kristallines Ceritinibhydrochlorid herzustellen, nur zu amorphen Niederschl\u00e4gen mit Chloridgehalten f\u00fchrten, die mit einem st\u00f6chiometrischen Salz nicht vereinbar waren. Es gab also eindeutige Schwierigkeiten bei der Umsetzung. Da es nicht gelungen war, das oben genannte Problem durch die Bereitstellung von kristallinem Ceritinibhydrochlorid zu l\u00f6sen, befand die Kammer, dass es f\u00fcr den Fachmann keinen Grund gegeben h\u00e4tte, sich der freien Ceritinibbase zuzuwenden, in der Erwartung, dass dies die Stabilit\u00e4t verbessern und die Trocknung erleichtern w\u00fcrde, insbesondere wenn man bedenkt, dass die Eigenschaften eines API oft durch die Umwandlung des API in eine Salzform optimiert werden k\u00f6nnen. Dementsprechend konnte der Patentinhaber durch den Nachweis von Schwierigkeiten bei Routineverfahren und die Umsetzung von Anpassungen, die im Stand der Technik nicht vorgesehen waren, einen erfinderischen Schritt nachweisen.<\/p>\n In \u00e4hnlicher Weise formulierte der Patentinhaber in T1422\/12<\/a> das objektive technische Problem als ein Problem um, das im Zusammenhang mit dem Polymorph-Screening nicht als Routine angesehen wurde. Insbesondere machte der Patentinhaber geltend, dass das der vorliegenden Anmeldung zugrunde liegende Problem darin bestehe, Tigecyclin in einer Form bereitzustellen, die gegen\u00fcber Epimerisierung stabiler ist. Der Ausschuss stellte fest, dass zwar bekannt ist, dass bestimmte Effekte durch Kristallisation verbessert werden, das Problem der Epimerisierung von Tetracyclinen jedoch nicht durch Kristallisation eines Arzneimittels in eine bestimmte polymorphe Form gel\u00f6st werden kann. Daher wurde diese Eigenschaft als unerwartet und spezifisch f\u00fcr Tetracycline angesehen. Da im Stand der Technik kein Zusammenhang zwischen kristallinen Formen von Tigecyclin und Epimerisierung hergestellt wurde, wurde die Bereitstellung einer kristallinen Form von Tigecyclin als erfinderisch angesehen.<\/p>\n Anspr\u00fcche auf ein einzelnes Polymorph werden oft durch die Position von Peaks in einer R\u00f6ntgenpulverdiffraktometrie (XRPD) definiert, die mit R\u00f6ntgenstrahlen einer definierten Wellenl\u00e4nge erzeugt wird. Typischerweise werden 2\u03b8-Werte innerhalb einer definierten Fehlermarge angegeben. Durch die Reduzierung der Anzahl von Peaks und\/oder die Verbreiterung der Fehlermargen kann es m\u00f6glich sein, das Polymorph weit zu definieren und die Wahrscheinlichkeit zu begrenzen, dass Dritte Positionen ohne Verletzung von Rechten festlegen, indem sie sich auf experimentelle Variabilit\u00e4t st\u00fctzen.<\/p>\n In manchen F\u00e4llen k\u00f6nnen jedoch zu weit gefasste Anspr\u00fcche mehr als das beabsichtigte Polymorph abdecken. Wenn beispielsweise nur eine begrenzte Anzahl von Peaks aufgef\u00fchrt ist, k\u00f6nnen Mischungen bekannter Polymorphe dieselben Peaks aufweisen. Selbst wenn ein Polymorph durch eine bestimmte Form, z. B. \u201eForm A\u201c, bezeichnet wird, wird eine solche Bezeichnung vom EPA lediglich als Bezeichnung und nicht als etwas angesehen, das den Umfang des Anspruchs einschr\u00e4nkt (T 1555\/12<\/a>). Dar\u00fcber hinaus werden XRPD-Peaks, selbst wenn sie als \u201echarakteristische Peaks\u201c definiert sind, im Allgemeinen durch ihre Anwesenheit und nicht durch ihre St\u00e4rke oder Intensit\u00e4t als Definition einer kristallinen Form angesehen. Wenn ein Anspruch lediglich durch eine geringe Anzahl von Peaks definiert ist, kann das EPA daher der Ansicht sein, dass der Anspruch mehr als das beabsichtigte Polymorph abdeckt und daher nicht die angebliche technische Wirkung im gesamten Anspruchsbereich erzielen kann. In einem solchen Szenario wird es schwierig sein, eine erfinderische T\u00e4tigkeit nachzuweisen, da der beanspruchte Gegenstand wahrscheinlich als willk\u00fcrlich oder offensichtlich angesehen wird.<\/p>\n Ein Patentinhaber kann seine Position in dem oben genannten Szenario m\u00f6glicherweise verbessern, indem er Ausweichpositionen einbezieht, die eine genauere Charakterisierung des Polymorphs erm\u00f6glichen. Dies kann z. B. mehr XRPD-Peaks umfassen oder die XRPD-Peaks k\u00f6nnen mit anderen charakterisierenden Informationen kombiniert werden, einschlie\u00dflich Fourier-Transformations-Infrarotspektroskopie (FTIR), Raman-Spektroskopie, Differentialscanningkalorimetrie (DSC), thermogravimetrische Analyse (TGA), L\u00f6sungsmittel-\/Wassergehalt und\/oder Stabilit\u00e4tseigenschaften. Es kann ratsam sein, diese zus\u00e4tzlichen charakterisierenden Daten in die Spezifikation aufzunehmen, damit Sie eine Grundlage f\u00fcr die \u00c4nderung Ihres Anspruchs haben, um Ihre Position in Bezug auf die erfinderische T\u00e4tigkeit zu st\u00e4rken und gleichzeitig das Risiko von Einw\u00e4nden wegen zus\u00e4tzlicher Sachverhalte zu minimieren.<\/p>\n Um eine erfinderische T\u00e4tigkeit nachzuweisen, ist es in der Regel erforderlich, eine technische Wirkung gegen\u00fcber einer technischen Lehre aufzuzeigen, die als n\u00e4chstliegender Stand der Technik angesehen werden kann. Beispielsweise muss ein Patentinhaber m\u00f6glicherweise sein neues Polymorph mit der Form des API vergleichen, das in einem auf dem Markt befindlichen Arzneimittel verwendet wird. In T 559\/22<\/a> wurden jedoch im n\u00e4chstliegenden Stand der Technik neben der vermarkteten Form I zwei weitere Formen, Form II und III, offenbart. Die Kammer war der Ansicht, dass kein Grund zu der Annahme bestehe, dass der Fachmann nicht realistischerweise von < em>allen polymorphen Formen ausgegangen w\u00e4re, die im Ausgangsdokument offenbart wurden. Da keine Daten vorlagen, die unerwartete Effekte gegen\u00fcber den Formen II und III zeigten, wurde das Polymorph als eine offensichtliche Alternative zu diesen Formen angesehen. H\u00e4tte der Patentinhaber unerwartete technische Effekte gegen\u00fcber jeder dieser Formen nachweisen k\u00f6nnen, w\u00e4re m\u00f6glicherweise eine andere Schlussfolgerung gezogen worden.<\/p>\n Da das Polymorph-Screening oft fr\u00fch in der Arzneimittelentwicklung durchgef\u00fchrt wird, sind einige EPA-Praktiker der Ansicht, dass es manchmal schwieriger sein kann, eine erfinderische T\u00e4tigkeit gegen\u00fcber einem amorphen API nachzuweisen. Wenn man von kristallinen Formen des API ausgeht, stellten die Kammern in T 1684\/16<\/a> und T 1326\/18<\/a> wurde festgestellt, dass die Tatsache, dass ein Fachmann darin geschult wurde, Polymorphe auf die w\u00fcnschenswertesten Eigenschaften zu untersuchen, nicht unbedingt ausreicht, um ein bestimmtes Polymorph mit einer gew\u00fcnschten Eigenschaft als naheliegend zu betrachten.<\/p>\n In Anbetracht von T 1684\/16 und T 1326\/18 haben einige Praktiker argumentiert, dass ein routinem\u00e4\u00dfiger Polymorph-Screen zwar Polymorphe identifizieren k\u00f6nnte, von denen insgesamt erwartet werden kann, dass sie im Vergleich zu einer amorphen Form Vorteile in Bezug auf Filtrierbarkeit oder Trocknung aufweisen, dass es jedoch schwieriger ist, die M\u00f6glichkeit vorherzusagen, dass ein bestimmtes<\/em> Polymorph eine technische Wirkung gegen\u00fcber einer anderen, bestimmten<\/em> kristallinen Form hat. Dementsprechend haben einige argumentiert, dass es einfacher sein k\u00f6nnte, eine erfinderische T\u00e4tigkeit nachzuweisen, wenn der n\u00e4chstliegende Stand der Technik eine kristalline Form ist.<\/p>\n Es ist jedoch zu beachten, dass das EPA nicht ausdr\u00fccklich zwischen der Wahrscheinlichkeit einer Erteilung unterscheidet, wenn von kristallinen oder amorphen Formen ausgegangen wird. Tats\u00e4chlich gab es in T 1684\/16[1]<\/a> und T 1326\/18[2]<\/a> Passagen im Stand der Technik, die vom beanspruchten Gegenstand abwichen. Der Stand der Technik in diesen Entscheidungen bietet eine alternative Erkl\u00e4rung daf\u00fcr, warum eine erfinderische T\u00e4tigkeit gegen\u00fcber bekannten kristallinen Formen festgestellt wurde. Als der Patentinhaber argumentierte, dass Routine-Screening nur in den fr\u00fchen Phasen der Arzneimittelentwicklung Routine sein k\u00f6nnte, entschied die Kammer in T 559\/22[3]<\/a>, dass \u201ees zwar sein kann, dass in der fr\u00fchen Entwicklungsphase ein umfangreiches Screening auf kristalline Festk\u00f6rperformen durchgef\u00fchrt wird, es jedoch keinen ersichtlichen Grund gibt, warum der Fachmann zu einem sp\u00e4teren Zeitpunkt weitere Screenings durchf\u00fchren sollte, zumindest wenn er mit dem Problem konfrontiert ist, eine weitere kristalline Festk\u00f6rperform bereitzustellen\u201c. Daher kann nicht mit Sicherheit gesagt werden, dass die erfinderische T\u00e4tigkeit leichter nachgewiesen werden kann, wenn von einer polymorphen Form als n\u00e4chstliegendem Stand der Technik ausgegangen wird. Es scheint jedoch offensichtlich, dass bei Vorhandensein mehrerer polymorpher Formen der Nachweis einer verbesserten Eigenschaft einer der polymorphen Formen im Vergleich zu den anderen, um zu zeigen, dass die beanspruchte Form keine willk\u00fcrliche Auswahl aus gleichen Alternativen ist, dazu beitragen kann, die erfinderische T\u00e4tigkeit durch einen unerwarteten Effekt zu unterst\u00fctzen.<\/p>\n [1]<\/a> Gr\u00fcnde, 4.3.4 von T 1684\/16<\/p>\n [2]<\/a> Gr\u00fcnde, 17.5 von T 1326\/18<\/p>\n [3]<\/a> Gr\u00fcnde, 7.3 von T 559\/22<\/p>\n Dieser Artikel wurde von Partnerin und Patent Attorney Hsu Min Chung<\/a>, Partner und Patent Attorney Balvinder Matharu<\/a> und Senior Patent Attorney Joanna Pownall<\/a> verfasst.<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" Polymorphe Formen von pharmazeutischen Wirkstoffen (APIs) k\u00f6nnen kommerziell wertvolle Verbindungen darstellen und f\u00fcr die Bereitstellung der erforderlichen Eigenschaften und Leistungen von Arzneimitteln von entscheidender Bedeutung sein. 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\u00dcberwindung der H\u00fcrde der erfinderischen T\u00e4tigkeit beim EPA<\/h5>\n
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